6.4 Obsessive-Compulsive Disorder
NMDARMN è ubiquitario e coinvolto in molte funzioni fondamentali del SNC tra cui la cognizione, la gratificazione, la funzione motoria, ecc. La sua modulazione può certamente offrire risultati benefici nei circuiti che coinvolgono queste funzioni. A posteriori, anche se il trattamento di potenziamento di NMDA è particolarmente rilevante per la schizofrenia, dato che gli antagonisti NMDAR generano sintomi “simili alla schizofrenia”, non è sorprendente che il trattamento sia anche benefico per una varietà di disturbi del SNC. Infatti, l’efficacia del trattamento NMDA non è limitata alla schizofrenia e alla depressione. L’efficacia era stata dimostrata anche nel migliorare i sintomi del disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) dal trattamento con sarcosina (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), che è coerente con il coinvolgimento della neurotrasmissione glutamatergica nel circuito del OCD (Pittenger, 2015).
OCD è un disturbo psichiatrico comune, che colpisce il 2-3% della popolazione. C’è un’alterazione della neurotrasmissione mediata dai recettori del glutammato nell’OCD; i livelli di glutammato stimati dalla spettroscopia a risonanza magnetica sono significativamente elevati nel caudato ma significativamente ridotti nella corteccia cingolata anteriore nei pazienti OCD naïve ai farmaci (Rosenberg et al., 2000). Gli antagonisti NMDAR come l’AP5, la ketamina e la fenciclidina causano un aumento patologico del glutammato (Liu & Moghaddam, 1995), che è reversibile sia con agonisti NMDAR, come la glicina, sia con inibitori aspecifici del glutammato, come la lamotrigina, in studi preclinici sia animali che umani (Anand et al., 2000). Gli studi di associazione genetica del DOC hanno identificato due geni di suscettibilità che sono vitali per la neurotrasmissione glutammatergica: un gene trasportatore di glutammato, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), e il gene della subunità NR2B (Arnold et al., 2004). Due recenti modelli animali transgenici di alterazione della funzione NMDA dimostrano un comportamento compulsivo: Il topo knockout SAPAP3, che ha un’alternanza striato-specifica della composizione delle subunità NMDAR (Welch et al., 2007), e il topo transgenico G72/G30, un regolatore DAAO (Otte et al., 2009). Inoltre, l’antagonista NMDAR MK-801 esacerba l’arrampicata ripetitiva e il comportamento saltellante in un modello di topo transgenico D1CT-7 della sindrome di Tourette comorbida e OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Pertanto, il potenziamento della funzione NMDA può correggere il NMDARMN disadattivo che è alla base dei comportamenti OCD. D’altra parte, la memantina, ma non l’antagonista AMPA e il riluzolo, inibisce significativamente il comportamento di seppellimento del marmo murino, un potenziale modello animale per OCD (Egashira et al., 2008). L’infusione di ketamina rende un tasso di risposta al trattamento molto migliore che può persistere per almeno 1 settimana (Rodriguez et al., 2013). Nel complesso, questo suggerisce che sia gli agonisti che gli antagonisti di NMDAR possono migliorare i sintomi del DOC, simile alla depressione.
Diversi agonisti e antagonisti di NMDAR hanno effetti differenziati a livello regionale e temporale sul circuito fronto-sottocorticale (FSC), dato che: (1) gli NMDAR sono composti da diverse subunità ed espressi in modo differenziato sia a livello regionale che temporale durante lo sviluppo (Monyer et al., 1992); e (2) la composizione alternativa delle subunità NMDAR si traduce nella diversità funzionale del canale ionico (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Il polimorfismo del gene GRIN2B della subunità NR2B è stato coinvolto con l’OCD, e il topo privato del gene SAPAP3 ha un rapporto NR2A/NR2B diminuito nello striato con EPSC di campo significativamente ridotti ed esprime un fenotipo legato all’OCD (Welch et al., 2007). L’elaborazione sinaptica dell’input eccitatorio è anche diversa nello striato ventromediale e dorsolaterale (Chapman et al., 2003). Date le complessità molecolari, anatomiche, di sviluppo e fisiologiche di NMDARMN, l’ipotesi di vie “dirette” e “indirette” sbilanciate può spiegare i rapporti clinici e preclinici che sia gli agonisti NMDAR che gli antagonisti NMDAR non competitivi sono efficaci per l’OCD.
OCD è un altro esempio che i trattamenti bivalenti NMDA – potenziamento o inibizione – possono migliorare i sintomi coinvolti. Questo è coerente con l’ipotesi che il tono glutamatergico squilibrato, piuttosto che essere troppo alto o troppo basso, in FSC è associato con le manifestazioni comportamentali di OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Pertanto, migliorare NMDARMN in FSC per raggiungere un tono equilibrato tra le vie dirette e indirette può essere utile per i pazienti con OCD. Per esempio, la sarcosina può esercitare il suo effetto terapeutico attraverso la modulazione dello squilibrio tra le vie “dirette” e “indirette” nella FSC implicate nel DOC (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
In 3 case report e 1 piccolo studio in aperto, la memantina, un debole antagonista NMDAR non competitivo, ha dimostrato di essere efficace come trattamento aggiuntivo per l’OCD resistente (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). A seguito di un nuovo paradigma che utilizza la d-cicloserina, un agonista parziale che agisce sul sito NMDAR co-agonista, per facilitare la terapia di esposizione per i disturbi d’ansia (Rothbaum, 2008), 2 studi sull’OCD hanno trovato vantaggio del trattamento aggiuntivo con d-cicloserina rispetto a un placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cicloserina è criticamente implicata nell’apprendimento della paura e nell’estinzione della paura sia nei roditori che nell’uomo. In particolare, gli antagonisti NMDA bloccano l’estinzione della paura nei roditori, mentre gli agonisti NMDA migliorano l’estinzione della paura. La somministrazione a lungo termine di diverse classi di antidepressivi downregola le subunità NMDAR così come il sito co-agonista a cui si lega la d-cicloserina, mentre l’imipramina abolisce la normale facilitazione indotta dalla d-cicloserina dell’estinzione della paura nei ratti, e l’entità della terapia della realtà virtuale facilitata dalla d-cicloserina per il disturbo post traumatico da stress è minore nei pazienti che ricevono farmaci psicotropi come gli SRI.
Consistente con l’interazione della d-cicloserina con gli antidepressivi, la d-cicloserina non aumenta gli effetti della terapia cognitivo-comportamentale (CBT), ma mostra una significativa interazione con i farmaci antidepressivi. Questo suggerisce che gli antidepressivi possono essere intercambiabili con la d-cicloserina per bloccare il suo effetto facilitante sull’estinzione della paura (Andersson et al., 2015). Pertanto, l’uso della d-cicloserina può essere una strategia promettente per migliorare i sintomi del DOC, ma dovrebbe essere limitato solo ai pazienti senza antidepressivi. È interessante notare che gli SRI e l’agente NMDA possono agire sullo stesso substrato neuronale per migliorare i sintomi del DOC. La farmacoterapia con gli SRI o la psicoterapia basata sull’esposizione migliora solo il 40-60% dei pazienti. Pertanto, è importante esplorare se c’è un percorso di trattamento che può affrontare le diverse sottopopolazioni che rispondono a SRI (CBT) vs agenti NMDA.
Nel nostro studio sulla sarcosina per i pazienti con OCD, l’effetto della sarcosina si verifica con dosi inferiori a quelle per i pazienti con schizofrenia (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). I pazienti ricevono una dose media di sarcosina di 1520 ± 549 mg/giorno. I punteggi medi iniziali e finali delle scale Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) e Hamilton Anxiety Scales diminuiscono significativamente nel tempo. È interessante che i soggetti drug-naïve rispondono più favorevolmente dei soggetti che sono stati esposti al trattamento SRI prima; 4 (50%) soggetti drug-naïve sono valutati come responders (range di riduzione dei sintomi: 46.7-69.2%). La diminuzione dei punteggi Y-BOCS è anche maggiore nei gruppi drug-naïve che in quelli nonnaïve. I nostri risultati sono coerenti con un effetto reciprocamente esclusivo tra gli SRI e gli agenti NMDA (Andersson et al., 2015). Inoltre, la risposta è rapida nelle prime due settimane dal trattamento con sarcosina. Cinque degli 8 rispondenti finali hanno soddisfatto i criteri di risposta entro 2-4 settimane di trattamento con sarcosina, che è più veloce rispetto all’inizio della risposta terapeutica con gli SRI.
La sarcosina ha anche migliorato significativamente i sintomi del DOC nel 27% (3 di 11) dei pazienti del gruppo add-on. Gli antagonisti NMDAR hanno effetti diretti o indiretti sui sistemi monoaminici bloccando gli NMDAR situati sui neuroni glutamatergici e GABAergici (Egashira et al., 2008). In alternativa, gli inibitori GlyT-1 possono non solo ripristinare l’influenza glutamatergica sui neuroni serotoninergici del rafe, portando alla normalizzazione dell’equilibrio GABA/glutammato nella corteccia cerebrale e all’inibizione complessiva dei circuiti neuronali prefrontali, ma anche esercitare direttamente il loro effetto sui percorsi nella FSC.
Insieme, troviamo che gli effetti del trattamento degli agenti SRI e NMDAR non sono additivi, ma quasi “reciprocamente esclusivi”. È possibile che l’effetto terapeutico di SRI o sarcosina per OCD converga su FSC diminuendo l’attività dei gangli della base ventromediale rispetto a quella del sistema dorsolaterale, o riducendo le iperattività glutamatergiche nella corteccia frontale. Entrambi gli agenti SRI o NMDAR da soli possono raggiungere un tetto terapeutico, e il trattamento combinato non può portare più miglioramenti come nel gruppo SRI nonnaïve. Questo può essere compreso a condizione che: (1) le proiezioni glutamatergiche cortico-rafe e serotoninergiche raphe-corticali possono formare un loop attraverso il quale i segnali di input eccitatori sono convertiti in output inibitorio che proietta indietro alla corteccia cerebrale; (2) la somministrazione cronica di SRI porta all’espressione adattativa delle subunità NMDAR e al cambiamento regione-specifico di NMDARMN nel SNC; e (3) la serotonina può esercitare una doppia azione stimolando i recettori 5-HT 2A sugli interneuroni GABA e i recettori 5-HT1A sui neuroni glutamatergici nella corteccia prefrontale, inibendo così indirettamente l’uscita glutamatergica primaria allo striato ventrale.