Prima del Saturday Night Live, la Shannon ha lavorato come hostess al ristorante Cravings sul Sunset Boulevard e come ragazza dimostrativa al super mercato Gelson’s di Marina Del Rey. Fece un’audizione per il suo primo grande ruolo cinematografico e fu scritturata, interpretando la parte secondaria di Meg nel remake del film horror del 1989 The Phantom of the Opera, con Robert Englund. Nel 1991, ha avuto una breve apparizione nella seconda stagione di Twin Peaks come “la signora dall’aiuto felice”, e nel 1993, è apparsa con ruoli minori in tre episodi di In Living Color, il primo in una finta pubblicità televisiva con Shawn Wayans che interpretava Chris Rock, il secondo in uno sketch con Jim Carrey, interpretando il sergente della polizia di Los Angeles Stacey Koon, e il terzo essendo una parodia di Star Trek.
La grande svolta di Shannon arrivò nel febbraio 1995, quando fu assunta come protagonista al Saturday Night Live per sostituire Janeane Garofalo dopo che la Garofalo lasciò a metà stagione a causa di differenze creative. Shannon è stato uno dei pochi membri del cast ad essere mantenuto (insieme a David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney e Tim Meadows) quando Lorne Michaels ha rivisto il suo cast e gli scrittori per la stagione 21 (1995-96).
È apparsa in un episodio 1997 di Seinfeld intitolato “The Summer of George,” dove ha interpretato Sam, la collega che ha fatto impazzire Elaine Benes perché non ha oscillato le braccia mentre camminava. È apparsa anche nel video di Sheryl Crow per la canzone “A Change (Will Do You Good)” e ha interpretato il ruolo ricorrente della vicina di casa pazza Val Bassett, la nemesi di Grace Adler, in Will & Grace, apparendo in cinque episodi nel corso delle otto stagioni della sitcom. Nel 1998, ha interpretato il ruolo di Emily Sanderson nel film Una notte a Roxbury, con Will Ferrell e Chris Kattan che all’epoca erano anche membri del cast del SNL.
Nel 1999 Shannon ha recitato in Superstar, un film basato sul suo personaggio più famoso del SNL, Mary Katherine Gallagher, la goffa studentessa di una scuola cattolica che aspira ad essere una superstar musicale.
Durante la sua permanenza al SNL, Shannon ha anche trovato il tempo di recitare nel film Never Been Kissed (1999) e How The Grinch Stole Christmas (2000) e Serendipity con Kate Beckinsale (2001). Shannon ha lasciato SNL nel 2001, superando Victoria Jackson come membro del cast femminile più longevo dello show (da allora è stata superata da Rachel Dratch, Maya Rudolph, e Amy Poehler). Nel 2003, è apparsa nella commedia romantica My Boss’s Daughter e nel remake televisivo di The Music Man.
Nel 2004 ha recitato in una breve serie televisiva della rete Fox Cracking Up con l’attore Jason Schwartzman creata da Mike White. Lo stesso anno, è stata guest star in un episodio di Scrubs e ha recitato nel ruolo della signora Baker nel film Good Boy! Nel 2006, Shannon ha recitato nel film diretto da Sofia Coppola Marie Antoinette nel ruolo di zia Victoire. L’anno successivo, Shannon è stata guest star in Pushing Daisies della ABC, ed è apparsa nel film Evan Almighty. Shannon ha anche fatto un raro passaggio al dramma, apparendo nel film di Mike White Year of the Dog nel 2007. Nel 2013, Shannon si è unita nuovamente a White interpretando il suo interesse amoroso Eileen nello show della HBO Enlightened per il quale è stata nominata per un Emmy come attrice ospite eccezionale.
Shannon ha ospitato il Saturday Night Live il 12 maggio 2007, rendendola il secondo ex membro del cast femminile a condurre (dopo Julia Louis-Dreyfus) e il primo ad essere stato un membro del cast di Lorne Michaels (Louis-Dreyfus era un membro del cast sotto Dick Ebersol).
Nel 2008, Shannon ha interpretato Kath nella versione americana della sitcom australiana di successo Kath & Kim.
All’inizio del 2010, Shannon è stata scritturata in un ruolo ricorrente nella serie televisiva della Fox Glee come Brenda Castle, un insegnante di astronomia e badminton che ha una rivalità con il personaggio principale Sue Sylvester.
È tornata al Saturday Night Live per un episodio speciale della festa della mamma il 8 maggio 2010, e anche l’ottobre 2010 speciale reunion “Donne di SNL”.
Shannon ha sostituito Katie Finneran nel ruolo di Marge McDougall nel revival di Broadway di Promises, Promises il 12 ottobre 2010, ed è rimasto fino alla sua chiusura il 2 gennaio 2011 insieme alle co-star Sean Hayes e Kristin Chenoweth.
Il primo libro per bambini di Shannon, Tilly the Trickster, è stato pubblicato il 1 settembre 2011.
A partire dalla primavera 2012, ha sostituito Pauley Perrette come portavoce di Expedia.
Nel 2015, Shannon ha recitato nella prima del Sundance Me and Earl and the Dying Girl diretto da Alfonso Gomez-Rejon. È stata ospite, insieme a Denis Leary, al The Tonight Show Starring Jimmy Fallon il 9 giugno 2015.
Nel 2016, Shannon è stata co-protagonista della commedia HBO Divorce al fianco di Sarah Jessica Parker e Thomas Haden Church.
Shannon ha vinto il Film Independent Spirit Award 2017 come migliore attrice non protagonista per la sua interpretazione nel dramma molto acclamato, Other People. Ha avuto due film in anteprima al Sundance Film Festival del 2017: The Little Hours e Fun Mom Dinner.
Nel 2018, Shannon ha co-condotto la Rose Parade con Will Ferrell su Amazon Prime Video nel personaggio di personaggi fittizi della televisione locale, Tish e Cord. Nel 2018, Shannon e Ferrell hanno co-condotto la trasmissione della HBO del matrimonio del principe Harry e Meghan Markle nei panni dei loro personaggi Tish e Cord.
Nel 2018, Shannon è stata co-protagonista del film Netflix acclamato dalla critica Private Life, interpretando la pungente Cynthia, al fianco di Kathryn Hahn, Paul Giamatti e Kayli Carter.