Il Mayo Foundation Institutional Review Board ha rivisto e approvato il protocollo dello studio. I partecipanti interessati sono stati reclutati presso il Mayo Clinic Nicotine Research Program da Rochester, MN e dall’area circostante attraverso comunicati stampa e pubblicità. I soggetti erano idonei all’arruolamento se avevano un’età compresa tra i 18 e i 65 anni, fumavano ≥ 10 sigarette negli ultimi 6 mesi, erano disposti a fare un tentativo di smettere di fumare ed erano in grado di fornire un consenso informato scritto.
I criteri di esclusione includevano: attuale disturbo depressivo maggiore o d’ansia; diagnosi nella vita di disturbo bipolare; schizofrenia o demenza; depressione da moderata a grave come determinato dalla Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D); attualmente (nei 30 giorni precedenti) l’uso di qualsiasi programma di trattamento della dipendenza dal tabacco; aver usato un farmaco in sperimentazione negli ultimi 30 giorni; storia di abuso o dipendenza da alcool o droghe, come valutato utilizzando il questionario CAGE e il Drug Abuse Screening Test 20 (DAST-20); gravidanza, allattamento, o probabile gravidanza durante la fase di assunzione del farmaco e non disposti a usare la contraccezione; storia di qualsiasi evento cardiovascolare importante negli ultimi 6 mesi; un ECG con aritmie significative o conduzione anormale; attualmente l’assunzione di farmaci noti per interagire con il metilfenidato e non in grado di interrompere il farmaco durante il periodo di studio; ipertensione incontrollata (> 160/100) o tachicardia (frequenza cardiaca > 110); un altro membro della famiglia che partecipa allo studio; allergia nota al metilfenidato o ai suoi componenti; e una condizione medica specifica in cui l’uso del metilfenidato è controindicato.
Procedure
Lo studio includeva un pre-screen telefonico, 11 visite cliniche e una visita telefonica di follow-up. Le visite cliniche includevano un incontro informativo, una visita di arruolamento, 8 visite settimanali durante la fase farmacologica, una visita telefonica di follow-up a 4 mesi e una visita di fine studio a 6 mesi. I partecipanti qualificati sono stati informati delle procedure dello studio e di altre questioni relative al consenso, hanno firmato il consenso informato, poi hanno completato i questionari di screening e le interviste. A tutte le partecipanti femminili in età fertile è stato richiesto di avere un test di gravidanza negativo almeno 7 giorni prima dell’inizio dello studio e di accettare di usare una contraccezione approvata durante la partecipazione allo studio. I soggetti sono tornati per una visita di base, hanno completato ulteriori questionari di screening, sono stati sottoposti a un’anamnesi e a un esame fisico da parte di un medico dello studio e hanno fatto un elettrocardiogramma a 12 derivazioni. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a placebo o a OROS-MPH attivo alla dose di una compressa da 18 mg al giorno con un programma di escalation della dose nelle prime 2 settimane per raggiungere una dose massima di 54 mg (tre compresse da 18 mg una volta al giorno). La data obiettivo di abbandono (TQD) è stata fissata per il 14° giorno dopo l’inizio dello studio, poiché sono necessari circa 10 giorni per raggiungere la dose target di OROS-MPH. Ai partecipanti che riportavano effetti collaterali intollerabili è stato consigliato di passare alla dose successiva più bassa.
La fase farmacologica è durata 8 settimane in cui i soggetti sono tornati settimanalmente per la valutazione dell’aderenza al farmaco e degli eventi avversi. Breve consulenza comportamentale (< 10 minuti) da un assistente di studio addestrato è stato completato ad ogni visita utilizzando il manuale “Smoke Free and Living It”. Questo manuale, che consente un intervento individualizzato, è stato progettato e utilizzato dal personale del Nicotine Research Program per diversi anni. I soggetti hanno ricevuto 10 dollari per ogni visita clinica completata e 5 dollari per ogni visita telefonica completata.
Valutazioni
Al basale, abbiamo valutato la dipendenza dal tabacco utilizzando il test di Fagerström per la dipendenza da nicotina, l’alcolismo utilizzando il questionario CAGE, la dipendenza da sostanze utilizzando il DAST-20, e la disponibilità a smettere utilizzando la contemplation ladder. Abbiamo anche valutato la depressione utilizzando il Center for Epidemiologic Studies for Depression Scale (CES-D). La CES-D è stata ripetuta alla settimana 4 e alla fine della fase di cura (settimana 8). Ad ogni visita sono state raccolte informazioni sugli eventi avversi e sui farmaci concomitanti. L’astinenza da nicotina e il craving sono stati valutati con un diario giornaliero che conteneva la Minnesota Nicotine Withdrawal Scale (MNWS) e l’uso di tabacco auto-riferito. I dati quotidiani sull’astinenza da nicotina sono stati ottenuti dall’incontro informativo alla settimana 5. L’aderenza ai farmaci è stata valutata effettuando il conteggio delle pillole ad ogni visita e attraverso l’autodenuncia delle dosi mancate. Il monossido di carbonio (CO) misurato in parti per milione (ppm) è stato ottenuto ad ogni visita.
Esiti di astinenza dal fumo
Gli endpoint primari erano la prevalenza di 7 giorni e l’astinenza prolungata dal fumo alla fine del trattamento (8 settimane). Gli endpoint secondari erano la prevalenza puntuale di 7 giorni e l’astinenza prolungata dal fumo a 6 mesi. I risultati dell’astinenza dal fumo sono stati analizzati utilizzando un approccio intention-to-treat e i soggetti che riportavano l’uso di prodotti del tabacco diversi dalle sigarette sono stati considerati come fallimenti del trattamento. L’astinenza da fumo a prevalenza puntuale è stata giudicata da una risposta negativa alla domanda: “Ha usato qualsiasi tipo di tabacco, anche solo una boccata, negli ultimi 7 giorni?”e b) CO nell’aria espirata ≤ 8 ppm L’astinenza dal fumo prolungata è stata giudicata se i criteri di prevalenza puntuale di 7 giorni per l’astinenza dal fumo erano soddisfatti e una risposta negativa ad ogni visita è stata ottenuta alla domanda: “Da (mese/giorno/anno), che era 2 settimane dopo la sua data obiettivo di abbandono, ha fumato tabacco, anche un soffio, per 7 giorni consecutivi o almeno una volta ogni settimana per 2 settimane consecutive?”
Metodi statistici
L’astinenza dal fumo alla settimana 8 (fine della cura) e alla settimana 24 è stata confrontata tra i gruppi utilizzando il test esatto di Fisher. I sintomi di astinenza da nicotina e le voglie sono stati valutati quotidianamente usando il MNWS. Un punteggio di astinenza composito è stato calcolato come media dei sintomi individuali con il craving analizzato separatamente. Per ogni soggetto, il punteggio medio dei 7 giorni precedenti l’inizio della terapia è stato usato come linea di base. I punteggi giornalieri per i primi 24 giorni dopo l’inizio dei farmaci sono stati espressi come cambiamento dalla linea di base e analizzati utilizzando le equazioni di stima generalizzate (GEE). Poiché l’obiettivo di smettere era il 15° giorno dopo l’inizio della terapia, sono state eseguite analisi separate utilizzando i dati dei giorni 1-14 e 15-28. In tutti i casi,
le variabili esplicative incluse nei modelli erano il gruppo di trattamento (OROS-MPH vs. placebo) e il tempo in giorni dall’inizio del trattamento. Anche i punteggi di astinenza giornaliera sono stati confrontati tra i gruppi utilizzando il test t a due campioni. Gli eventi avversi giudicati possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco in studio sono stati riassunti e confrontati tra i gruppi utilizzando il test esatto di Fisher.