Dopo essere apparsa in diverse opere teatrali, la Tierney si trasferì a Los Angeles, California nel 1987 dove la sua grande occasione fu un ruolo nel film della Disney “Student Exchange”. Il primo ruolo da protagonista di Tierney in un film fu in un film indipendente a basso costo chiamato Dead Women in Lingerie, che fu girato in 24 giorni. Nonostante abbia ricevuto un’uscita in DVD nel 2005, il film deve ancora ricevere un’uscita nelle sale cinematografiche.
Tierney ha avuto una serie di piccoli ruoli nel cinema e nella televisione e un ruolo da co-protagonista in 704 Hauser, uno spin-off di breve durata del 1994 di All in the Family, ma prima ha ricevuto una regolare esposizione nazionale con il suo ruolo da protagonista nella sitcom NewsRadio dal 1995 al 1999. Mentre faceva parte del cast di NewsRadio, ha anche recitato in diversi film di successo della fine degli anni ’90 e dei primi anni 2000 come Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, Forces of Nature e Welcome to Mooseport.
Dopo la cancellazione di NewsRadio, Tierney ha deciso di non recitare in un’altra sitcom:
quando NewsRadio è stata cancellata, … Ho pensato, probabilmente non ci sarà più qualcosa di simile per me … Così poi, quando ER ha chiamato… quello è stato un modo per rimanere dentro che sarebbe rimasto interessante per me.
Dal 1999 al 2008, Tierney ha interpretato l’infermiera Abigail “Abby” Lockhart in ER, un personaggio che ha iniziato come apparizione come ospite nel novembre 1999 e poi ampliato nel febbraio 2000 ad un ruolo regolare a tempo pieno come infermiera del pronto soccorso e poi, dopo il completamento della scuola medica, un dottore. Si è riunita con la sua co-star di NewsRadio Khandi Alexander, che a quel tempo aveva anche un ruolo ricorrente in ER. Nel giro di un anno, il lavoro della Tierney in ER le è valso una nomination agli Emmy Award, un riconoscimento che lei attribuisce ad un arco narrativo “succoso” con Sally Field nel ruolo della madre di Lockhart, Maggie Wyczenski, che ha un disturbo bipolare.
Tierney ha confermato nell’aprile 2008 che avrebbe lasciato ER poco dopo l’inizio della quindicesima stagione dello show. Nell’ottobre 2008, ha fatto la sua ultima apparizione regolare nella serie dopo quasi 10 stagioni nello show. È tornata per fare un’apparizione cameo in un episodio aggiuntivo più tardi nel 2009 verso la fine della stagione finale.
Il film di più alto profilo della Tierney mentre faceva parte del cast di ER fu il film Insomnia del 2002, diretto da Christopher Nolan. Quello stesso anno, ha anche recitato in Scotland, Pa. dove ha interpretato un personaggio simile a Lady Macbeth scritto appositamente per lei da Billy Morrissette, suo marito all’epoca. È stata elogiata dalla critica per la sua performance. Ha anche collaborato con lo scrittore di NewsRadio Joe Furey per una speciale featurette “Working with Joe Furey” per il film di Furey Love and Support.
Nel 2004, Tierney ha vinto il torneo della seconda stagione di Bravo’s Celebrity Poker Showdown contro Lauren Graham, che aveva un ruolo da ospite nella quarta stagione di NewsRadio. Tierney è tornata sul palco nel maggio 2006 in un’apparizione di fronte a Eric McCormack nella prima di Off Broadway di Some Girl(s). È apparsa anche nei film del 2008 Semi-Pro, Baby Mama, The Go-Getter e Finding Amanda. Tierney ha anche interpretato il ruolo di Laurel nella commedia Off Broadway Three Changes con Dylan McDermott dal 16 settembre al 4 ottobre 2008.
Tierney è tornata in televisione, interpretando il personaggio ricorrente Kelly McPhee nella serie FX Rescue Me in 2009 e 2011 durante la sua stagione finale. Ha sostituito Joely Richardson come protagonista femminile della serie televisiva 2010 ABC The Whole Truth dopo Richardson lasciato per trascorrere più tempo con la sua famiglia. Il ruolo di Tierney nello show, un dramma legale prodotto da Jerry Bruckheimer, ha segnato il suo ritorno in televisione dopo essersi ripresa da un intervento chirurgico al seno e dai trattamenti per il cancro. ABC cancellato The Whole Truth dopo quattro episodi a causa di rating bassi.
Nel 2010, Tierney è diventato un membro della società di teatro sperimentale di New York City-based The Wooster Group. Ha recitato insieme a Frances McDormand nella riedizione 2010 di North Atlantic del Wooster Group, diretta da Elizabeth LeCompte. Dal 2016-2019, ha interpretato la femminista Germaine Greere in The Town Hall Affair, anch’esso diretto da LeCompte. La Tierney stessa ha concepito l’idea per questo spettacolo, che ricrea un rauco dibattito sulla liberazione delle donne che Norman Mailer organizzò con importanti femministe nel 1971.
Nel febbraio 2011, la Tierney ha debuttato al Gate Theatre nella prima di Dublino di God of Carnage di Yasmina Reza (traduzione di Christopher Hampton) accanto ad Ardal O’Hanlon. Sempre nel 2011, Tierney è apparsa in un episodio di The Office (S8E9: Mrs. California) come moglie di Robert California.
Nel settembre 2012, Tierney ha iniziato un ruolo ricorrente nel legal drama della CBS The Good Wife, interpretando Maddie Hayward. Nel 2013, Tierney si è unita al cast di Showtime’s The Affair, interpretando Helen Solloway, per il quale ha vinto il Golden Globe Award nel 2016.
Nel 2018, Tierney è stata co-protagonista con Steve Carell e Timothée Chalamet nel film drammatico familiare dark Beautiful Boy, basato sulle memorie omonime di David Sheff. Nel 2019, Tierney è apparso in The Report come “un intenso, guidato, un po’ vendicativo esperto di antiterrorismo determinato a mettersi dietro a qualsiasi programma che promette di ottenere le informazioni che impediranno un altro attacco.”
Nel 2019, Tierney ha originato il ruolo principale di Elizabeth nella prima della West Coast della commedia Witch di Jen Silverman alla Geffen Playhouse, diretta da Marti Lyons.
Nel marzo 2020, Tierney si è unita al cast di American Rust di Showtime.
Nell’ottobre 2020, Tierney è entrata nel cast di Your Honor di Showtime.