Terapia di integrazione di glucocorticoidi durante lo stress e la malattia
Poco dopo l’introduzione della terapia con glucocorticoidi per le malattie reumatiche nel 1949,2 sono apparsi dei casi che descrivevano crisi ipotensive perioperatorie e mortalità legate a presunta IA iatrogena. Nel 1952, Fraser et al. descrissero un paziente con artrite reumatoide che sviluppò uno shock circolatorio come conseguenza della sospensione preoperatoria della terapia con glucocorticoidi.3 Un anno dopo, un case report simile si concludeva con un elenco di raccomandazioni per la copertura perioperatoria con glucocorticoidi (cortisone intramuscolare 100 mg al giorno più iniezioni di ACTH).4
Da allora, sono stati proposti diversi programmi per la terapia di integrazione con glucocorticoidi. Questi possono essere ampiamente divisi in due gruppi. Alcuni sono stati fondati su una base empirica, spesso utilizzando una terapia con glucocorticoidi ad alte dosi (per esempio, idrocortisone 200 mg al giorno o più per la chirurgia maggiore),13,23,31 mentre altri sono stati basati sul tasso di produzione di cortisolo stimato per diversi livelli di stress.5-7,19,32 Kehlet19 ha concluso che, sulla base dei dati disponibili,33-36 una stima ragionevole della secrezione di cortisolo durante le 24 ore dopo la chirurgia maggiore era di 75-150 mg. Per la chirurgia maggiore, si raccomandava una dose di idrocortisone di 100 mg al giorno; per la chirurgia minore, la raccomandazione era di somministrare 25 mg di idrocortisone con l’induzione dell’anestesia e la solita dose di glucocorticoidi post-operatoria.
Venti anni dopo, Salem et al5 hanno rivisto i dati sulla secrezione di cortisolo durante la chirurgia e dopo la stimolazione con ACTH esogeno, e hanno pubblicato raccomandazioni per la copertura perioperatoria di glucocorticoidi durante procedure chirurgiche minori, moderate e maggiori. Inder e Hunt32 hanno proposto un programma di riduzione per i pazienti con IA secondaria sottoposti a chirurgia ipofisaria: questo prevedeva 50 mg di idrocortisone per via endovenosa somministrati ogni 8 ore il giorno dell’intervento, 25 mg ogni 8 ore il primo giorno postoperatorio e un ritorno alle dosi di mantenimento entro i giorni 2-3. Anche le revisioni successive6,7 hanno concordato con il razionale dell’integrazione di glucocorticoidi che riflette la complessità e la durata delle procedure.
Nei pazienti con IA che sono a digiuno prima delle procedure, la terapia con glucocorticoidi deve essere continuata, per via parenterale se necessario. Un recente case report ha evidenziato le conseguenze negative dell’omissione della terapia steroidea orale in un paziente che era a digiuno prima di una procedura chirurgica. Il paziente ha sviluppato ipotensione e insufficienza renale acuta.37 Sebbene sia ben noto che i pazienti con IA richiedono una terapia di integrazione di glucocorticoidi perioperatoria, possono verificarsi gravi omissioni a causa di istruzioni inadeguate o poco chiare da parte dell’equipe curante.37 Pertanto, è importante documentare chiaramente e istituire un adeguato piano di gestione perioperatoria dei glucocorticoidi.
I risultati degli studi che esaminano la normale risposta del cortisolo alla chirurgia8,17,18 supportano il concetto che una maggiore copertura di glucocorticoidi non è necessaria nei pazienti con IA oltre i 3 giorni in casi chirurgici non complicati. I potenziali effetti collaterali di un uso prolungato o eccessivo di steroidi includono iperglicemia, compromissione della guarigione delle ferite e una maggiore suscettibilità alle infezioni causata dalla soppressione immunitaria.5,8
Le raccomandazioni riguardanti la copertura di glucocorticoidi durante le malattie non chirurgiche sono in gran parte basate sul consenso degli esperti. Ai pazienti è stato tradizionalmente consigliato di raddoppiare o triplicare la loro dose giornaliera di terapia con glucocorticoidi durante una malattia febbrile fino alla guarigione.20,21,27,38 I glucocorticoidi devono essere somministrati per via parenterale, preferibilmente per via endovenosa, in caso di vomito o diarrea.20 Per i pazienti che hanno una malattia critica come lo shock settico, Coursin e Wood7 hanno raccomandato 50-100 mg di idrocortisone ogni 6-8 ore o 0,18 mg/kg/ora come infusione endovenosa continua, insieme al fludrocortisone 0,05 mg al giorno. L’evidenza attuale non supporta l’uso di dosi di idrocortisone superiori a 200 mg/giorno.8 Arafah ha riferito che dopo la somministrazione di boli endovenosi di idrocortisone 50 mg ogni 6 ore, i livelli plasmatici di cortisolo di picco erano superiori a 100 μg/dL (2760 nmol/L), e i livelli nadir rimanevano elevati a 40-50 μg/dL (1100-1380 nmol/L).8 Keh et al39 hanno dimostrato che, durante l’infusione continua di idrocortisone (10 mg/ora), i livelli plasmatici di cortisolo totale erano superiori a 3000 nmol/L – ben al di sopra dei livelli riportati nei pazienti con shock settico (media, 880 nmol/L; SEM, 79 nmol/L).40 Un altro studio ha rilevato che la maggior parte dei livelli di cortisolo era compresa tra 552 e 1242 nmol/L nei pazienti dell’unità di terapia intensiva con sepsi grave o shock settico.41 Mentre è evidente che la dose di glucocorticoidi non dovrebbe superare i 200 mg/giorno,8 la dose ottimale per la gestione dello shock settico nei pazienti con IA non è stata valutata in studi clinici controllati. L’integrazione di mineralcorticoidi con fludrocortisone non è necessaria nei pazienti con IA secondaria o in quelli con IA primaria che ricevono più di 50 mg di idrocortisone al giorno, data la sua potente attività mineralcorticoide ad alte dosi.8
Le raccomandazioni per la terapia di integrazione di glucocorticoidi durante la chirurgia o la malattia medica sono delineate nel Box 3. Queste raccomandazioni si basano sull’estrapolazione di ciò che costituisce una normale risposta del cortisolo allo stress5,19,33-36 e sull’opinione di esperti.5-8,20,21,27,32,38 Dopo la somministrazione di glucocorticoidi esogeni intermittenti, si verificano aumenti transitori del cortisolo plasmatico che superano la capacità di legame del CBG,42 portando alla rapida eliminazione del cortisolo. Pertanto, si può sostenere che confrontare la dose totale di glucocorticoide esogeno richiesto con il tasso di secrezione di cortisolo endogeno durante lo stress non è valido. Tuttavia, sulla base dell’esperienza clinica e della revisione della letteratura, è sicuro trattare i pazienti con dosi simili a quelle che rispecchiano la normale risposta fisiologica allo stress. Le raccomandazioni fornite nel Box 3 affrontano la necessità di una maggiore integrazione di glucocorticoidi nei pazienti con IA durante lo stress medico e chirurgico senza esporre i pazienti a un dosaggio eccessivo o prolungato di steroidi.
Durante il corso di una malattia o di un intervento chirurgico importante, possono verificarsi situazioni in cui i pazienti non sembrano “rispondere” alla terapia di integrazione di glucocorticoidi raccomandata. È importante identificare e trattare altre cause di deterioramento clinico, come la sepsi o l’ipovolemia.6 Se c’è evidenza di un nuovo fattore di stress o di una complicazione, la continuazione della supplementazione di glucocorticoidi deve essere coerente con la risposta allo stress.5
Per i pazienti trattati con terapia a base di glucocorticoidi che si sospetta abbiano un’IA iatrogena, alcuni autori hanno sostenuto l’uso del test breve ACTH 1-24 (Synacthen) preoperatorio per determinare l’effettiva necessità di una maggiore integrazione di glucocorticoidi,5 mentre altri hanno seguito la pratica della copertura universale empirica data a tutti i pazienti.22 Fornire una copertura universale è più fattibile che eseguire test di stimolazione preoperatori su tutti questi pazienti.22 I pazienti che ricevono glucocorticoidi topici (per inalazione, intranasali o transdermici) hanno un basso rischio di soppressione dell’HPA, e alcuni autori hanno raccomandato di non fornire ulteriore copertura steroidea a questi pazienti durante malattie lievi o moderate, purché il loro decorso clinico non sia complicato.6 Tuttavia, è stata descritta una soppressione surrenalica dovuta a glucocorticoidi topici,43 e si può sostenere la necessità di fornire una copertura steroidea a qualsiasi paziente che abbia ricevuto una terapia con glucocorticoidi per più di 3 settimane per qualsiasi via. L’integrazione di questi pazienti, che possono essere a rischio di soppressione dell’HPA, elimina il rischio di crisi surrenalica. Inoltre, corsi brevi (< 48 ore) di aumento della terapia con glucocorticoidi raramente causano complicazioni significative.22
Studi precedenti hanno dimostrato che i livelli di cortisolo e ACTH aumentano durante la gravidanza normale, in particolare nel secondo e terzo trimestre.44 Alcune autorità hanno raccomandato di aumentare le dosi sostitutive di glucocorticoidi del 50% nell’ultimo trimestre di gravidanza per le donne con IA.20 Se questo è consigliabile può dipendere dalla dose di trattamento abituale della paziente, poiché è stato dimostrato che un aumento della dose è raramente necessario nelle donne trattate con 20-30 mg di idrocortisone al giorno.27,45 La gestione degli steroidi durante il travaglio20,27 è descritta nel Box 3.