Abstract and Introduction
Abstract
Aim: Per valutare la sicurezza a lungo termine del rituximab nella nostra coorte di 173 pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab e seguiti per più di 1 anno: Studio retrospettivo degli eventi avversi, tra cui reazioni all’infusione, neutropenia, ipogammaglobulinemia, infezioni, tumori maligni e sviluppo di condizioni autoimmuni.
Risultati: L’analisi della sicurezza si basa su 768,4 anni-paziente di osservazione. Quattro pazienti hanno avuto un episodio di neutropenia a esordio precoce; nove pazienti hanno avuto neutropenia a esordio tardivo, anche se solo due erano gravi; il 27% dei pazienti della coorte ha avuto infezioni respiratorie; il 25% ha avuto determinazioni IgM basse; e il 24% ha avuto determinazioni IgG basse.
Conclusione: Il follow-up a lungo termine dei pazienti con artrite reumatoide in terapia con rituximab ha mostrato profili di efficacia e sicurezza simili agli studi clinici. L’incidenza dell’ipogammaglobulinemia è aumentata dopo cicli multipli e potrebbe contribuire alle infezioni ripetute ed essere un fattore limitante per i futuri cicli di trattamento, anche se la maggior parte dei pazienti è rimasta stabile nonostante i bassi livelli di immunoglobuline.
Introduzione
L’artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune sistemica con coinvolgimento articolare ed extra-articolare. Il ruolo delle cellule B nella patogenesi della malattia, in particolare i possibili ruoli come cellule presentanti l’antigene e come precursori delle cellule produttrici di autoanticorpi (plasmacellule), ha riacquistato importanza negli ultimi anni dopo il successo della terapia di deplezione delle cellule B.
Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20, che è stato autorizzato per il linfoma non-Hodgkin a cellule B CD20+ nel 1997. È stato usato per la prima volta per l’AR in uno studio aperto su cinque pazienti a partire dal 1998. Il primo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato che conferma la sua efficacia e sicurezza è stato pubblicato nel 2004. Gli studi clinici successivi (REFLEX e DANCER) sono stati pubblicati nel 2006, entrambi confermando i profili di efficacia e sicurezza mostrati in precedenza.
L’antigene CD20 è espresso da tutte le cellule del lignaggio delle cellule B eccetto i precursori precedenti (cellule staminali e cellule pro-B) e le plasmacellule differenziate terminalmente. Si pensa che l’RTX esaurisca le cellule B principalmente attraverso la citotossicità cellulo-dipendente dagli anticorpi e mediata dal complemento. Il legame diretto provoca anche l’apoptosi in vitro, ma non è noto quanto sia importante l’apoptosi in vivo, in particolare nella deplezione delle cellule B normali. Un corso di RTX a dose standard porta a un’importante deplezione delle cellule B. Tuttavia, il grado di deplezione nel sangue periferico e nella sinovia varia tra gli individui ed è probabile che questo sia vero anche per la deplezione in altri tessuti. RTX ha un’emivita prolungata, e in molti pazienti l’RTX libero può ancora essere rilevato nel siero 3 mesi dopo un ciclo di trattamento. Il ripopolamento del sangue periferico di solito inizia 6-9 mesi dopo il trattamento, ma la velocità di recupero del numero di cellule B varia tra i pazienti. In alcuni pazienti, i numeri normali possono essere visti nel momento in cui il ripopolamento viene rilevato per la prima volta, mentre in altri il numero di cellule B può rimanere al di sotto dell’intervallo normale per diversi mesi o addirittura anni. Il ripopolamento dopo la deplezione con RTX ricapitola l’ontogenesi delle cellule B in una certa misura, simile a quello che si vede dopo il trapianto di midollo osseo. Il ripopolamento è inizialmente principalmente con cellule B ingenue, molte con un fenotipo immaturo, e il recupero dei sottoinsiemi di memoria è in ritardo. Il tempo di ripopolamento dopo il trattamento dipende probabilmente dalla clearance del farmaco e dalla capacità rigenerativa individuale del midollo osseo. Anche se i livelli di immunoglobuline di solito rimangono all’interno dell’intervallo normale dopo un ciclo di trattamento con RTX, corsi di trattamento ripetuti (come necessario per il controllo sostenuto della malattia) possono provocare ipogammaglobulinemia. Questo coinvolge più spesso le IgM e meno frequentemente le IgG. Le IgA di solito non sono interessate.
Le relazioni pubblicate dagli studi clinici randomizzati di solito includono risultati di sicurezza solo per i primi 6-12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Anche se un ciclo di trattamento con RTX può portare a un controllo sostenuto dei sintomi dell’AR per diversi mesi o anche alcuni anni, i sintomi alla fine si ripresentano e c’è bisogno di ripetere o cambiare il trattamento. La ricerca di un controllo ottimale dell’attività della malattia ha portato all’uso di cicli ripetuti di RTX in diversi programmi che includono il trattamento a bersaglio, con ritrattamento a intervalli di 6 mesi se la malattia è ancora attiva o ai primi segni di recidiva o di peggioramento dell’attività della malattia. RTX non è un trattamento anti-citochina come la maggior parte degli altri biologici usati nel trattamento dell’AR, e ci sono prove che può avere effetti prolungati nel sistema immunitario. Pertanto, c’è la necessità di un follow-up prolungato dei pazienti RA trattati con cicli ripetuti di RTX e anche dei pazienti RA che hanno interrotto RTX e sono stati passati ad altri trattamenti per continuare a valutare il suo profilo di sicurezza a lungo termine.
I primi risultati dello studio osservazionale di coorte dell’University College London (Londra, Regno Unito) di pazienti RA trattati con RTX sono stati pubblicati nel 2007. Questo ha suggerito che gli eventi gravi non sono aumentati nel tempo. Le ultime informazioni provenienti da studi clinici internazionali randomizzati e dalle loro fasi di estensione in aperto raccolgono dati sull’esperienza a lungo termine, concludendo che la terapia rimane ben tollerata e gli eventi avversi gravi rimangono stabili nel tempo e nei cicli ripetuti di trattamento. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati di esperienza di vita reale (basati su registri e studi osservazionali di coorte) per fornire ulteriori dati a lungo termine, in particolare sul suo uso in pazienti con comorbidità o caratteristiche di malattia che porterebbero alla loro esclusione da studi clinici randomizzati e internazionali. Nel seguente articolo, lo scopo è quello di riportare la nostra esperienza a lungo termine con RTX, compresi i dati di follow-up per oltre 10 anni e una revisione della letteratura disponibile sulla sicurezza a lungo termine di RTX nel trattamento di RA.