Prader-WIlli (PWS) e la sindrome di Angelman (AS) sono disordini neurogenetici distinti causati da delezioni cromosomiche, disomia uniparentale o perdita dell’espressione del gene imprinted nella regione 15q11-q13. Se un individuo presenta PWS o AS dipende dal fatto che manchi il gene espresso paternamente per contribuire alla regione.
PWS è spesso la causa dell’obesità secondaria dovuta all’iperfagia ad insorgenza precoce – l’aumento anomalo dell’appetito per il consumo di cibo. Sono note tre cause molecolari dello sviluppo della sindrome di Prader-Willi. Una di queste consiste in micro-delezioni della regione cromosomica 15q11-q13. Il 70% dei pazienti presenta una delezione de novo di 5-7 Mb nella regione prossimale del cromosoma 15 paterno. La seconda anomalia genetica frequente (~ 25-30% dei casi) è la disomia uniparentale materna del cromosoma 15. Il meccanismo è dovuto alla non-disgiunzione meiotica materna seguita dalla perdita mitotica del cromosoma 15 paterno dopo la fecondazione. La terza causa della PWS è l’interruzione del processo di imprinting sul cromosoma 15 ereditato dalla madre (fenomeni epigenetici). Questa interruzione è presente in circa il 2-5% degli individui affetti. Meno del 20% degli individui con un difetto di imprinting sono trovati ad avere una delezione molto piccola nella regione del centro di imprinting della PWS, situata all’estremità 5′ del gene SNRPN.
AS è un grave disturbo debilitante del neurosviluppo caratterizzato da ritardo mentale, disturbi del linguaggio, convulsioni, disfunzioni motorie e un’alta prevalenza di autismo. L’origine paterna del materiale genetico colpito nella sindrome è importante perché la particolare regione del cromosoma 15 coinvolta è soggetta all’imprinting dei genitori, il che significa che per un certo numero di geni in questa regione, solo una copia del gene è espressa mentre l’altra è messa a tacere attraverso l’imprinting. Per i geni colpiti nella PWS, è la copia materna che di solito ha l’imprinting (e quindi viene silenziata), mentre la copia paterna mutata non è funzionale.