di Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur è Assistant Professor of Medicine, Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
La metformina è un farmaco ampiamente prescritto per il trattamento del diabete ed è spesso usato off label per il trattamento del prediabete e della resistenza all’insulina. Oltre al suo uso primario, la metformina è stata spesso citata per avere benefici sulla perdita di peso. Questo articolo esamina il concetto di resistenza all’insulina in relazione al peso corporeo e gli effetti della meformina sul peso corporeo in sottogruppi di pazienti con e senza diabete.
Introduzione
L’insulina è un ormone anabolico prodotto dalle cellule beta sia in modo basale che pulsatile in risposta all’assunzione di cibo. L’insulina è fondamentale per permettere alle cellule di assorbire e utilizzare il glucosio. L’insulina regola anche la gluconeogenesi insieme a processi come la sintesi proteica e la lipogenesi.
Quando ci stavamo evolvendo, la teoria è che l’insulina era necessaria perché vivevamo una vita di festa e carestia. Coloro che potevano immagazzinare calorie avevano un vantaggio di sopravvivenza, quindi l’insulina aveva un ruolo evolutivo significativo. Quindi, dove e quando l’insulina è diventata un male? Probabilmente, nello stesso momento in cui il nostro ambiente evolutivo ha preso una svolta. Al giorno d’oggi, è normale stare tre ore senza mangiare, e certamente non tre giorni! Così, ciò che una volta era adattivo è ora disadattivo, poiché continuiamo a immagazzinare come facevano i nostri antenati. Il nostro ambiente è cambiato più velocemente della nostra genetica.
La resistenza all’insulina è una risposta alterata all’insulina endogena o esogena nelle cellule, nei tessuti (specialmente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo), nel fegato o nell’intero corpo. Molti ricercatori ritengono che la resistenza all’insulina sia un fattore importante nello sviluppo della sindrome metabolica.
La resistenza all’insulina colpisce diversi sistemi di organi e predispone i pazienti a diversi disturbi metabolici. Le connessioni tra la resistenza all’insulina e altri aspetti della sindrome metabolica, come la dislipidemia, l’ipertensione, lo stato protrombotico e l’intolleranza al glucosio, sono complesse. La resistenza all’insulina può contribuire direttamente o indirettamente a queste condizioni.
È importante notare che la resistenza all’insulina precede il diabete di anni. Supponendo che gli effetti metabolici della resistenza all’insulina siano in gioco anni prima di una diagnosi numerica di diabete, è facile vedere come gli insulti fisiologici possono verificarsi prima di qualsiasi consapevolezza del disordine metabolico.
Trattare la resistenza all’insulina
Ci sono molti modi per trattare la resistenza all’insulina. Uno studio su larga scala chiamato Diabetes Prevention Program (DPP) ha preso 3.200 pazienti con alterata tolleranza al glucosio e li ha randomizzati allo stile di vita placebo o alla metformina. Gli autori di questo studio di riferimento hanno notato quanto segue:
1. L’intervento intensivo sullo stile di vita ha ridotto lo sviluppo del diabete del 58%
2. La metformina ha ridotto lo sviluppo del diabete del 31%
3. Lo stile di vita (da non dimenticare o superare) è stato più efficace della metformina da sola nel prevenire lo sviluppo del diabete
Metformina e resistenza all’insulina
Un certo numero di ricercatori ha esaminato la metformina come trattamento per la perdita di peso, in particolare in presenza di resistenza all’insulina.
Metformina è una biguanide, un agente diabetico orale usato spesso come trattamento di prima linea del diabete. Migliora l’iperglicemia principalmente attraverso la sua soppressione della produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi epatica) attraverso l’attivazione di AMP-activated protein kinase (AMPK), un enzima epatico che svolge un ruolo importante nella segnalazione dell’insulina, l’equilibrio energetico del corpo intero e il metabolismo del glucosio e dei grassi.
Oltre a sopprimere la produzione epatica di glucosio, la metformina aumenta la sensibilità all’insulina, migliora l’assorbimento periferico del glucosio, aumenta l’ossidazione degli acidi grassi e diminuisce l’assorbimento del glucosio dal tratto gastrointestinale. L’aumento dell’utilizzo periferico del glucosio può essere dovuto al miglioramento del legame dell’insulina ai recettori dell’insulina. Anche l’AMPK gioca probabilmente un ruolo, poiché la somministrazione di metformina aumenta l’attività dell’AMPK nel muscolo scheletrico. AMPK è noto per causare il dispiegamento del trasportatore di glucosio GLUT4 alla membrana plasmatica, con conseguente assorbimento del glucosio indipendente dall’insulina.
Metformina e peso corporeo nel diabete di tipo 2
La tabella 1 è un elenco di studi randomizzati e controllati che hanno esaminato il peso corporeo di soggetti con diabete di tipo 2 controllato in modo subottimale dalla dieta. Gli studi in questa tabella sono tutti di durata superiore ai sei mesi. Lo studio di riferimento UKPDS sembra indicare che la metformina esercita un beneficio nel non aumentare di peso piuttosto che nel perdere peso. La tabella 2 è lo studio Diabetes Progression and Outcomes. Come è evidente, mentre c’è un significativo aumento di peso con il rosiglitazone, l’effetto della metformina sul peso è trascurabile. Nel complesso, non c’è alcuna indicazione di aumento di peso indotto dalla metformina. Tuttavia, c’è anche poco per indicare una perdita di peso marcata o significativa nei gruppi che ricevono metformina rispetto al placebo.
Cosa possiamo concludere sulla metformina per il controllo del peso in una popolazione diabetica? Come coadiuvante di altre terapie nel diabete, la metformina può attenuare l’aumento di peso osservato con i tiazolidinedioni (TZD) e le sulfoniluree. Possiamo anche concludere che come coadiuvante dell’insulina, la metformina può migliorare l’aumento di peso associato all’uso di insulina (forse in parte abbassando il dosaggio di insulina migliorando la sensibilità).
Metformina e peso corporeo in individui senza diabete
Qual è il ruolo della metformina nel controllo del peso corporeo in individui senza diabete? La tabella 2 elenca alcuni degli studi più grandi che hanno esaminato questo problema in soggetti con obesità per un periodo di studio superiore a sei mesi. Il primo studio è il Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. Questo studio ha arruolato 324 pazienti con un rapporto vita-fianchi di >0,95 negli uomini e >0,80 nelle donne come surrogato della resistenza all’insulina. I soggetti sono stati randomizzati alla metformina a basso dosaggio 850 mg al giorno o al placebo per un anno. I dati hanno mostrato una tendenza al beneficio nel gruppo metformina.
Il secondo studio nella tabella 2 ha esaminato 150 donne con indice di massa corporea (BMI) >30mg/m2 e il terzo studio ha esaminato uomini e donne con obesità patologica. Questi studi erano brevi e di piccolo numero, ma hanno dimostrato una diminuzione del peso corporeo con la metformina.
La tabella 3 elenca soggetti senza diabete con alterata tolleranza al glucosio (IGT). Lo studio DPP ha arruolato una popolazione di oltre 3.000 soggetti con IGT e un BMI medio di 34kg/m2 con benefici come notato. Nessun effetto è stato osservato in uno studio cinese di tre anni. L’ultimo studio elencato nella tabella 3 è uno studio svedese che ha mostrato che la metformina ha dimostrato qualche beneficio nella perdita di peso, ma questo non era statisticamente significativo.
Un avvertimento: Metformina e peso nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico
Nel sottogruppo di donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), alcuni studi hanno mostrato un beneficio fino al sei per cento nella riduzione del peso rispetto al placebo; tuttavia, quando è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura, dei 13 studi randomizzati e controllati in donne con PCOS, nessuno ha mostrato un effetto benefico complessivo della metformina sulla perdita di peso. In ogni caso, sembra che il beneficio sia maggiore se si usano più di 1500 mg al giorno di metformina e se la durata del trattamento è maggiore di otto settimane. Così, in un sottogruppo di donne con PCOS, quelle che con obesità che stanno prendendo alte dosi di metformina per più di due mesi, possono mostrare un beneficio di perdita di peso. Questo rimane da dimostrare in studi più grandi come l’analisi del sottogruppo è troppo piccolo per dire definitivamente
Cosa possiamo concludere sulla metformina per il controllo del peso in una popolazione non diabetica? Mentre ci sono benefici nell’uso della metformina in popolazioni non diabetiche (ad esempio, per la prevenzione del diabete di tipo 2), non ci sono prove convincenti per usare la metformina per controllare il peso corporeo in popolazioni non diabetiche. Un avvertimento può essere trovato in donne con obesità e PCOS in terapia a lungo termine.
Sommario
Metformina è un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete e il trattamento off-label di prediabete, sindrome metabolica e insulino-resistenza. Mentre la prevenzione del diabete in una popolazione ad alto rischio è vista con l’uso di metformina, il vecchio standard di modifica dello stile di vita sembra essere più efficace.
Metformina rimane una pietra miliare della terapia per il diabete ed è spesso usata come terapia di prima linea. Nel complesso, la metformina sembra essere un farmaco relativamente neutro in termini di peso, con alcune prove di un modesto effetto di perdita di peso. La metformina sembra mitigare l’aumento di peso visto da altri agenti usati per il trattamento del diabete. In questo momento, usare la metformina come agente primario di perdita di peso nella popolazione non diabetica sembra essere ingiustificato nella maggior parte delle sottopopolazioni. Un’eccezione a questo può essere donne con PCOS.
Riconoscimento
Questo articolo fa parte di una serie di articoli pubblicati in Bariatric Times che sono basati su sessioni presentate al “Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity,” dal Cedars Sinai Medical Center il 22 ottobre 2010.
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Tags: resistenza all’insulina, parole chiave metformina, obesità
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