Informazioni per i consumatori

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione.

Nell’uomo il valaciclovir viene rapidamente e quasi completamente convertito in aciclovir, probabilmente dall’enzima valaciclovir idrolasi. L’aciclovir è un inibitore specifico degli herpes virus, con attività in vitro contro gli herpes simplex virus (HSV) di tipo I e di tipo II (IC50 0,1-3,0 micromolare), il virus della varicella zoster (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolare) e il citomegalovirus umano (HCMV) (IC50 10 a > 200 micromolare). L’aciclovir inibisce la sintesi del DNA dell’herpes virus una volta che è stato fosforilato nella forma attiva del trifosfato. La prima fase della fosforilazione richiede l’attività di un enzima specifico del virus, la timidina chinasi nelle cellule infettate da HSV e VZV o la protein chinasi nelle cellule infettate da HCMV. Questo requisito di attivazione dell’aciclovir da parte di un enzima specifico del virus spiega in gran parte la sua selettività unica. Il processo di fosforilazione è completato (conversione da mono- a trifosfato) dalle chinasi cellulari. L’aciclovir trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi del virus e l’incorporazione di questo analogo nucleosidico provoca la terminazione obbligatoria della catena, arrestando la sintesi del DNA del virus e quindi bloccando la replicazione del virus.

Effetti farmacodinamici.

Farmacodinamica/ sviluppo della resistenza.

La resistenza all’aciclovir è normalmente dovuta a un fenotipo carente di timidina chinasi. In modelli animali, la fitness virale e la patogenicità di questo fenotipo sembra essere ridotta. Raramente, una ridotta sensibilità all’aciclovir è stata descritta come risultato di sottili alterazioni nella timidina chinasi del virus o nella DNA polimerasi. La virulenza di queste varianti nei modelli animali assomiglia a quella del virus wild type.
La resistenza di HSV e VZV all’aciclovir avviene attraverso gli stessi meccanismi. Mentre la maggior parte dei mutanti resistenti all’aciclovir isolati finora da pazienti immunocompromessi sono risultati essere mutanti carenti di TK, sono stati isolati anche altri mutanti che coinvolgono il gene TK virale (TK parziale e TK alterato) e la DNA polimerasi. I mutanti TK negativi possono causare gravi malattie in pazienti immunocompromessi. La possibilità di resistenza virale al valaciclovir (e quindi all’aciclovir) deve essere considerata in pazienti che mostrano una scarsa risposta clinica durante la terapia.

Infezioni da herpes zoster.

Due dosi di valaciclovir sono state confrontate con l’aciclovir in uno studio randomizzato in doppio cieco in pazienti immunocompetenti di 50 anni e più con herpes zoster (n = 1141). Tutti i pazienti sono stati trattati entro 72 ore dalla comparsa dell’eruzione. Valaciclovir 1 g tre volte al giorno per sette giorni ha ottenuto riduzioni statisticamente significative nella durata del dolore associato allo zoster (che è la somma del dolore acuto e della nevralgia post-erpetica) e nella durata della nevralgia post-erpetica rispetto all’aciclovir. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra i tre trattamenti per la risoluzione dell’eruzione cutanea. Vedi Tabella 9.

Non c’è stata alcuna differenza significativa nella durata del dolore associato allo zoster quando il trattamento è stato iniziato entro 48 ore o 72 ore. I pazienti trattati entro 48 ore dalla comparsa dell’eruzione cutanea sono risultati avere tassi di guarigione più rapidi, misurati in base alla durata della formazione di nuove lesioni e al tempo di formazione di croste o di guarigione del 50% o più delle lesioni. Quindi, si ottiene un beneficio maggiore se il farmaco viene iniziato entro 48 ore. Vedi Figura 1.
In un secondo studio controllato con placebo in pazienti sotto i 50 anni di età (n = 399), la dimostrazione di efficacia si è limitata a una piccola diminuzione del tempo medio di cessazione della formazione di nuove lesioni. Nessun effetto significativo è stato dimostrato per altri risultati dell’herpes zoster in questo gruppo di età. Tuttavia, gli occasionali pazienti più giovani con herpes zoster grave possono beneficiare della terapia con valaciclovir. L’herpes zoster è di solito una condizione più lieve nei pazienti più giovani.
Nello zoster oftalmico, l’aciclovir orale ha dimostrato di ridurre l’incidenza della cheratite stromale e sia l’incidenza che la gravità dell’uveite anteriore, ma non altre complicazioni oculari o dolore acuto. La dose raccomandata di valaciclovir produce concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate di quelle associate a questi effetti benefici.

Le piaghe da raffreddamento (herpes labialis).

Due studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, sono stati condotti su 1.856 adulti e adolescenti sani immunocompetenti (≥ 12 anni) con una storia di piaghe da raffreddamento ricorrenti. I pazienti hanno iniziato da soli la terapia ai primi sintomi e prima di qualsiasi segno di herpes labiale. La maggior parte dei pazienti ha iniziato il trattamento entro due ore dalla comparsa dei sintomi.
I due studi hanno esaminato la durata dell’episodio basata sul clinico e la prevenzione/blocco dello sviluppo delle lesioni da herpes labiale come endpoint primario e secondario diametralmente opposti.
I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: valaciclovir 2 g due volte al giorno per un giorno o valaciclovir 2 g due volte al giorno per un giorno, seguito da 1 g due volte al giorno il secondo giorno, o placebo per entrambi i giorni.
Un’analisi integrata di entrambi gli studi ha mostrato una prevenzione/un blocco statisticamente significativo dell’insorgenza delle lesioni nel 44% dei pazienti in terapia per un giorno rispetto al 37% che riceveva placebo. La durata media dell’herpes labiale nell’analisi integrata ha mostrato una riduzione significativa della durata di circa un giorno rispetto al placebo. La popolazione ITT ha mostrato che la durata media degli episodi era di 6,2 giorni nel gruppo placebo e di 5,2 giorni nel gruppo di un giorno, con una differenza di trattamento di -1,0 giorni (CI -1,4, -0,6).

I risultati dello studio singolo hanno mostrato che la durata media degli episodi di herpes labiale era di circa un giorno più breve nei soggetti trattati rispetto al placebo. Per la popolazione ITT, quando testato come endpoint primario, la durata media degli episodi era di 6,1 giorni nel gruppo placebo e 5,0 giorni nel gruppo di un giorno, dando una differenza di trattamento di -1,1 giorni (CI -1,6, -0,6). Quando testato come endpoint secondario, per la popolazione ITT, la durata media degli episodi è stata di 6,3 giorni nel gruppo placebo e di 5,3 giorni nel gruppo di un giorno, dando una differenza di trattamento di -1,0 giorni (CI -1,5, -0,5).
L’insorgenza delle lesioni è stata prevenuta nel 43-44% dei pazienti in terapia con valaciclovir di un giorno rispetto al 35-38% dei pazienti trattati con placebo. Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i soggetti che hanno ricevuto valaciclovir o placebo nella prevenzione della progressione delle lesioni da herpes labiale oltre lo stadio papulare quando testato come endpoint primario o secondario.
Non ci sono dati sull’efficacia del trattamento iniziato dopo lo sviluppo dei segni clinici di un herpes labiale, cioè papula, vescicola o ulcera. Il regime di due giorni non ha offerto un beneficio aggiuntivo rispetto al regime di un giorno.
I dati si basano sul trattamento di un singolo episodio di herpes labialis.

Trattamento acuto delle infezioni iniziali e ricorrenti da virus herpes simplex (HSV).

Quattro grandi studi multicentrici, randomizzati in doppio cieco sono stati condotti su adulti con infezioni da herpes simplex. Questi studi hanno incluso un totale di 3569 pazienti trattati di cui 1941 hanno ricevuto valaciclovir.

Infezioni iniziali di herpes simplex genitale.

Uno studio ha confrontato valaciclovir (1000 mg due volte al giorno) con aciclovir (200 mg cinque volte al giorno) somministrato per dieci giorni in pazienti immunocompetenti con herpes genitale iniziale (primario o primo episodio). I pazienti si sono presentati alla clinica per il trattamento entro 72 ore dai primi segni o sintomi di herpes genitale.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere valaciclovir (n = 323) o Zovirax (n = 320) per dieci giorni. Il tempo mediano alla guarigione della lesione era di nove giorni in ogni gruppo di trattamento. Il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale è stato di tre giorni in ogni gruppo di trattamento. Il tempo mediano alla cessazione del dolore era di cinque giorni in ogni gruppo di trattamento.

Infezioni ricorrenti di herpes simplex genitale.

Gli altri tre studi hanno arruolato pazienti immunocompetenti con una storia di infezioni ricorrenti di herpes genitale. Questi studi hanno confrontato valaciclovir (1000 mg e/o 500 mg due volte al giorno) con aciclovir (200 mg cinque volte al giorno) e/o placebo, somministrati per cinque giorni. I pazienti hanno iniziato autonomamente la terapia entro 24 ore dal primo segno o sintomo di un episodio di herpes genitale ricorrente.
Gli endpoint primari di efficacia in ogni studio erano: tempo di guarigione delle lesioni e dolore/disagio; proporzioni di pazienti in cui le lesioni sono state evitate (lesioni abortite); spargimento virale.
In uno studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere cinque giorni di trattamento con valaciclovir 500 mg bid (n = 360) o placebo (n = 259).

Durata delle lesioni.

Il tempo mediano alla guarigione delle lesioni è stato di quattro giorni nel gruppo che ha ricevuto valaciclovir 500 mg contro sei giorni nel gruppo placebo.

Cessazione dello spargimento virale.

Il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale nei pazienti con almeno una cultura positiva (42% della popolazione complessiva dello studio) è stato di due giorni nel gruppo che ha ricevuto valaciclovir 500 mg contro quattro giorni nel gruppo placebo.

Cessazione del dolore.

Il tempo mediano alla cessazione del dolore è stato di tre giorni nel gruppo che ha ricevuto valaciclovir 500 mg contro quattro giorni nel gruppo placebo. I risultati che sostengono l’efficacia sono stati replicati negli altri due studi.

Prevenzione dello sviluppo delle lesioni (episodi abortiti).

L’analisi collettiva dei tre studi ha anche mostrato che l’uso di valaciclovir nei pazienti che hanno iniziato da soli il trattamento nel prodromo ha aumentato le possibilità di prevenire lo sviluppo delle lesioni (abortire gli episodi) dal 31% al 44% rispetto al placebo.

Prevenzione delle infezioni genitali ricorrenti da herpes simplex virus (HSV).

Tre grandi studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati sono stati condotti per studiare l’efficacia del valaciclovir per la prevenzione delle infezioni genitali ricorrenti da HSV. Due studi hanno valutato la malattia in individui immunocompetenti, mentre il terzo ha valutato una popolazione immunocompromessa (con infezione da HIV).

Pazienti immunocompetenti.

I due studi condotti in pazienti immunocompetenti hanno incluso un totale di 1861 pazienti, di cui 1366 hanno ricevuto valaciclovir fino a 52 settimane. L’endpoint primario in entrambi gli studi è stato definito come la prima recidiva clinica dell’infezione da HSV, e la proporzione libera da recidive alla fine dei 12 mesi era un altro endpoint. Nello studio BQRT/95/0026, il trattamento con valaciclovir 500 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo in pazienti con una storia di almeno otto recidive all’anno. La recidiva clinica fu definita come lesioni che raggiungevano lo stadio di papule/vescicole, e il valaciclovir ritardò o prevenne l’85% delle recidive rispetto al placebo.

Lo studio BQRT/96/0001 era uno studio in doppio cieco che confrontava una varietà di dosi di valaciclovir e aciclovir con placebo. La recidiva clinica è stata definita come lesioni allo stadio di macula/papula. Poiché l’infezione da HSV era stata identificata come un forte fattore prognostico in precedenti studi sull’herpes genitale, l’analisi dei sottogruppi è stata condotta in base alla storia delle recidive. I risultati delle analisi dei rischi proporzionali (hazard ratio e 95% CI) per i confronti tra il trattamento attivo e il placebo ottenuti all’interno di ogni sottogruppo sono presentati nella tabella 10.
I risultati mostrano che 250 mg due volte al giorno hanno offerto la migliore efficacia clinica per la soppressione delle recidive di herpes genitale in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, la stessa dose giornaliera totale somministrata come dose singola giornaliera (cioè 500 mg una volta al giorno) era anche molto efficace, come confermato dallo studio BQRT/95/0026.
Anche se 1000 mg al giorno erano più efficaci di 500 mg una volta al giorno nel primo studio, la differenza marginale tra i due non giustificava l’esposizione a lungo termine al doppio della dose giornaliera. L’hazard ratio confrontando valaciclovir 1000 mg una volta al giorno e 500 mg una volta al giorno ha indicato un aumento dell’efficacia solo del 12% circa (hazard ratio 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).

Pazienti immunocompromessi.

Un terzo studio ha esaminato un totale di 1062 pazienti immunocompromessi (con infezione da HIV, conta dei CD4+ ≥ 100/mm3 all’arruolamento) di cui 713 hanno ricevuto valaciclovir (1000 mg una volta al giorno, 500 mg due volte al giorno, 48 settimane) rispetto a 349 pazienti che hanno ricevuto aciclovir (400 mg due volte al giorno, 48 settimane). L’endpoint primario era il tempo alla prima recidiva di HSV (comparsa di macule/papule). Lo studio ha dimostrato che il valaciclovir 500 mg due volte al giorno è efficace quanto l’aciclovir nel prevenire o ritardare le infezioni da HSV nei pazienti immunocompromessi. Il valaciclovir 500 mg due volte al giorno era significativamente più efficace del valaciclovir 1000 mg una volta al giorno.

Riduzione della trasmissione dell’herpes simplex virus genitale.

Lo studio HS2AB3009 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valutava il valaciclovir 500 mg una volta al giorno per otto mesi nella prevenzione della trasmissione di HSV-2 in coppie eterosessuali monogame. 1484 coppie hanno ricevuto il trattamento con 741 partner di origine che hanno ricevuto il placebo e 743 partner di origine che hanno ricevuto il valaciclovir. I partner di partenza dovevano essere sieropositivi per HSV-2 e avere una storia di herpes genitale ricorrente con meno di dieci recidive all’anno. I partner suscettibili non potevano essere sieropositivi per HSV-2, ma potevano essere sieropositivi per HSV-1. Le coppie sono state incoraggiate a praticare sesso sicuro (compreso l’uso del preservativo). L’endpoint primario dello studio era la percentuale di coppie che hanno sviluppato l’evidenza clinica di un primo episodio di herpes genitale HSV-2 nel partner suscettibile. L’evidenza clinica di un primo episodio è stata definita come herpes genitale sintomatico confermato da analisi di laboratorio.

I risultati di questo studio hanno stabilito che la proporzione di coppie con sintomi clinici di herpes genitale nel partner suscettibile era più alta nel gruppo placebo che nel gruppo valaciclovir (2,2% contro 0,5% rispettivamente). Il rischio di trasmissione dell’herpes genitale sintomatico è stato ridotto del 75% (95% CI 26%, 92%, p = 0,011) nel gruppo valaciclovir, una differenza che è sia clinicamente che statisticamente significativa.
I risultati dell’analisi del tempo all’evento confermano quelli dell’endpoint primario, con il tempo ai sintomi clinici significativamente più lungo nel gruppo valaciclovir rispetto al gruppo placebo (p = 0.008).
La percentuale di coppie con acquisizione complessiva* dell’infezione genitale da HSV-2 nel partner suscettibile era del 3,6% (27/741) nel gruppo placebo e dell’1,9% (14/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,054, rischio relativo approssimativo (95% CI): 0,52 (0,27, 0,97). Queste analisi mostrano che c’è stata una riduzione del 48% del rischio di acquisire un’infezione da HSV-2 nel gruppo valaciclovir rispetto al gruppo placebo. Questa differenza si è avvicinata alla significatività statistica per l’acquisizione complessiva.
(*Acquisizione complessiva: in cui il partner suscettibile ha acquisito l’infezione da herpes genitale HSV-2, come documentato dalla sola sieroconversione HSV-2, o dalla sieroconversione e/o dal rilevamento del virus tramite coltura o PCR, e indipendentemente dalla presenza di sintomi clinici).
Il risultato dell’analisi del tempo all’acquisizione complessiva di HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), che permette esplicitamente la durata differenziale del follow-up, è statisticamente significativo (p = 0,039).
La percentuale di coppie con sieroconversione dell’HSV-2 nel partner suscettibile era del 3,2% (24/741) nel gruppo placebo e dell’1,6% (12/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,060, rischio relativo approssimativo (95% CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
La proporzione di coppie con sieroconversione asintomatica nel partner suscettibile era 1,5% (11/741) nel gruppo placebo e 1,3% (10/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,996), rischio relativo approssimativo (95% CI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir è stato efficace nel ridurre il rischio di recidiva di HSV-2 genitale nei partner di origine (la proporzione di partner di origine con una recidiva di HSV-2 genitale era: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), con il tempo alla prima recidiva significativamente più lungo nel gruppo valaciclovir rispetto al gruppo placebo (p < 0.001; hazard ratio 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).

L’incidenza dell’endpoint primario è stata più alta nei partner suscettibili di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. La percentuale di partner femminili suscettibili in cui è stata riportata l’evidenza clinica di un primo episodio di infezione genitale da HSV-2 è stata del 4,1% (10/244) nel gruppo placebo e dello 0,8% (2/244) nel gruppo valaciclovir. La proporzione di partner maschili suscettibili in cui è stata riportata l’evidenza clinica di un primo episodio di infezione genitale da HSV-2 è stata dell’1,2% (6/497) nel gruppo placebo e dello 0,4% (2/499) nel gruppo valaciclovir.
Il profilo di sicurezza del valaciclovir in questo studio è stato simile a quello del placebo e a quello dimostrato precedentemente per questo regime di dosaggio in una popolazione simile.

Profilassi dell’infezione e della malattia da citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto d’organo.

Tre studi clinici randomizzati in doppio cieco sono stati condotti per indagare l’efficacia e la sicurezza del valaciclovir nella profilassi dell’infezione e della malattia da CMV dopo il trapianto renale o cardiaco. Questi studi hanno incluso un totale di 643 pazienti, di cui 320 hanno ricevuto valaciclovir, 13 hanno ricevuto aciclovir e 310 hanno ricevuto placebo.
L’endpoint primario di efficacia negli studi sul trapianto renale era lo sviluppo della malattia da CMV e l’endpoint primario nello studio sul trapianto di cuore era lo sviluppo di antigeniemia da CMV. Gli endpoint secondari degli studi includevano la malattia da CMV (studio sul trapianto di cuore), l’infezione da CMV, la riduzione del rigetto acuto dell’innesto, il minor numero di infezioni batteriche o fungine opportunistiche e la riduzione della malattia da herpes virus (HSV, VZV).

Studi sul trapianto renale.

I due studi sul trapianto renale hanno coinvolto un totale di 616 riceventi di trapianto renale, di cui 306 hanno ricevuto una dose giornaliera di 2 g di valaciclovir quattro volte al giorno (regolata in base alla clearance della creatinina per la funzione renale) e 310 hanno ricevuto placebo per 90 giorni. I pazienti sono stati stratificati in base al sierostatus del donatore e del ricevente CMV (ricevitori sieropositivi contro ricevitori sieronegativi di un innesto da un donatore sieropositivo). I pazienti hanno iniziato il farmaco in studio entro 72 ore dopo il trapianto e hanno continuato il trattamento per 90 giorni (periodo di trattamento) ricevendo, dopo l’aggiustamento per la funzione renale, una dose media giornaliera di 4,7 g (soggetti) e 5,3 g (soggetti) di valaciclovir. I pazienti sono stati valutati per l’efficacia e la sicurezza per sei mesi dopo il trapianto (periodo di studio).

Nei destinatari del trapianto renale il valaciclovir è stato significativamente migliore del placebo nel prevenire o ritardare la malattia da CMV del 78% e dell’82% rispettivamente negli strati e, durante il periodo di studio di sei mesi. Vedi Figura 2.
Valaciclovir è stato anche significativamente migliore del placebo nel prevenire o ritardare lo sviluppo di viremia, viruria e malattia clinica da HSV durante il periodo dello studio. Nessun destinatario di valaciclovir ha sviluppato la malattia da VZV, mentre il 2% e il 4% dei pazienti con placebo lo hanno fatto, rispettivamente negli strati R+ e D+R-. Inoltre, nei pazienti D+R-, il valaciclovir ha dimostrato di ridurre significativamente il rigetto acuto dell’innesto (rigetto acuto bioptico e clinico rispettivamente del 57% e del 45%) e le infezioni opportunistiche (48%, principalmente infezioni batteriche e fungine). Non ci sono state differenze significative nei tassi di rigetto cronico dell’innesto. La funzione dell’allotrapianto e la sopravvivenza, compresa la percentuale di pazienti con un innesto funzionale all’ultima valutazione, erano simili tra i gruppi di trattamento. La somministrazione di valaciclovir era associata a un numero significativamente inferiore di ricoveri ospedalieri e a un uso ridotto di ganciclovir e aciclovir per il trattamento della malattia da CMV o di altre infezioni da herpes virus, rispettivamente.

Studio sul trapianto di cuore.

Il terzo studio ha arruolato 27 riceventi di trapianto di cuore. Questo studio ha confrontato il valaciclovir (n = 14, 2 g quattro volte al giorno, aggiustato secondo la clearance della creatinina per la funzione renale) con l’aciclovir (n = 13, 200 mg quattro volte al giorno). Il trattamento è stato iniziato entro tre giorni dopo il trapianto e continuato per 90 giorni. I pazienti sono stati seguiti fino alla fine del sesto mese.
Durante il periodo di trattamento di 90 giorni, il 29% dei pazienti con valaciclovir ha sviluppato l’antigeniemia da CMV (endpoint primario) rispetto al 92% dei pazienti che hanno ricevuto aciclovir. La differenza di tempo all’antigeniemia da CMV era statisticamente significativa, con un tempo mediano all’antigeniemia da CMV di 19 contro 119 giorni a favore del valaciclovir (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Alla fine del periodo di studio (tre mesi dopo il periodo di trattamento) la percentuale di pazienti con antigeniemia da CMV era simile in entrambi i bracci di trattamento.
Notevoli ma non statisticamente significative riduzioni nei tassi di infezione da CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), infezione sintomatica da CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), malattia da CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) e malattia da HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), sono state osservate durante i 90 giorni di trattamento. Anche l’incidenza di altre infezioni (batteriche, fungine, da virus non herpes) è stata inferiore nel gruppo valaciclovir per tutto il periodo dello studio (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Non ci sono state differenze significative nei tassi di rigetto dell’innesto e di sopravvivenza tra i pazienti con valaciclovir e aciclovir alla fine dello studio (tre mesi dopo il periodo di trattamento). Vedi Tabella 11.

Studi sul trapianto di midollo osseo.

Due ulteriori studi clinici sono stati condotti per valutare la sicurezza e l’efficacia del valaciclovir nella profilassi dell’infezione da CMV nei destinatari del trapianto di midollo osseo. I dati sugli eventi avversi di questi studi sono coerenti con l’attuale profilo di sicurezza del valaciclovir.