In Silico Medicine: Definizione, Storia, Istituzioni, Principali Risultati

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Cosa significa medicina in silico?

In biologia, gli studi possono essere condotti in vivo (latino per ‘all’interno del vivente’), su interi organismi viventi, siano essi piante, animali o esseri umani, in contrasto con in vitro, sulla materia vivente – microrganismi, cellule, tessuti, organi – all’interno di un confinamento artificiale, sia esso una provetta, un piatto di coltura o un incubatore. I chip dei computer sono fatti di silicio, quindi in silico, ‘all’interno del silicio’, indica studi condotti utilizzando la modellazione e la simulazione al computer.

La medicina in silico (nota anche come ‘medicina computazionale’) indica tecnologie di modellazione e simulazione che contribuiscono direttamente alla prevenzione, diagnosi, prognosi, pianificazione del trattamento & esecuzione, o gestione della malattia. Le tecnologie della medicina in silico forniscono previsioni specifiche per il soggetto di quantità che sono difficili o impossibili da misurare direttamente, ma che sono importanti per sostenere le decisioni mediche su un paziente.

Per esempio, un modello informatico specifico per il soggetto generato dai dati della risonanza magnetica può prevedere con molta più precisione se una persona è affetta da ipertensione polmonare. Un altro modello di computer specifico per il soggetto, basato su immagini fluoroscopiche, può fornire informazioni essenziali per decidere il miglior corso di trattamento per i pazienti con stenosi coronarica, che normalmente può essere misurata solo con una procedura invasiva che pochi ospedali nel Regno Unito possono eseguire.

Una breve storia della medicina in silico

La fisiologia ha una lunga tradizione, che risale in particolare al lavoro di Claude Bernard nel XIX secolo, di ricerca quantitativa sulle relazioni struttura-funzione che sono alla base dei processi fisiologici e la pratica della medicina.

Questa tradizione sottolineava l’integrazione delle conoscenze multidisciplinari utilizzando le leggi fisiche e la matematica, anche se ad un livello semplice, per comprendere i complessi processi della vita. Con il chiarimento delle basi genetiche e molecolari della vita, tuttavia, la ricerca biomedica nella seconda metà del ventesimo secolo si è largamente spostata dalla fisiologia verso la biologia molecolare. Ma a partire dai primi anni novanta, i ricercatori biomedici hanno iniziato a difendere l’eccessivo riduzionismo della biologia molecolare, notando che essa trascurava completamente le complesse interazioni tra cellule, tessuti e organi, così come i ruoli giocati dallo stile di vita, dalla nutrizione e dall’ambiente.

Nel 1993, l’Unione Internazionale delle Scienze Fisiologiche (IUPS) ha riconosciuto questa dicotomia e ha stabilito il Progetto Fisioma per introdurre approcci e tecnologie di ingegneria nelle scienze fisiologiche. Il progetto si è sviluppato in una struttura per la fisiologia computazionale che è ancora in fase di perfezionamento.

Durante il suo sesto programma quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico (FP6, 2002-2006), la Commissione europea (CE) ha finanziato progetti in cui la fisiologia computazionale, la biofisica e i metodi biomeccanici sono stati utilizzati per affrontare problemi clinicamente rilevanti. Eppure, nonostante le competenze disponibili, c’era la sensazione che l’Europa stesse “perdendo la nave”: La IUPS aveva formalmente approvato il progetto IUPS Physiome nel 1993, ma la spinta era principalmente in Nuova Zelanda, Giappone e Stati Uniti. Inoltre, nell’aprile 2003, è stato formato l’Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG) degli Stati Uniti, che ha coordinato il personale dei programmi del National Institutes of Health (NIH) e della National Science Foundation (NSF) che ha gestito progetti in questo settore in crescita. Il 1° giugno 2005, un piccolo gruppo di ricercatori ha incontrato i funzionari della CE in un workshop di esperti a Barcellona. In seguito a questo incontro, a novembre, è stato pubblicato un libro bianco in cui, per la prima volta, è stato usato il termine Virtual Physiological Human (VPH).

Nel 2007 oltre 200 esperti di tutto il mondo hanno contribuito al rapporto ‘Seeding the Europhysiome’, una roadmap di ricerca che ha posto le basi per lo sviluppo del VPH.

Nel 2008 PricewaterhouseCoopers pubblica un rapporto intitolato ‘Pharma 2020: Virtual R&D – Which path will you take?’ che suggeriva che l’attuale modello di business dell’industria farmaceutica era insostenibile, e che il ciclo dell’innovazione richiedeva un drastico cambiamento, inclusa l’adozione massiccia di tecnologie in silico.

Nel 2010 iniziò un processo costituzionale che avrebbe visto istituito, un anno dopo, il VPH Institute for Integrative Biomedical Research come un’organizzazione internazionale senza scopo di lucro che ancora oggi rappresenta l’intera comunità di ricerca a livello mondiale.

Nel 2011 il Policy Affairs Work Group del VPH Institute ha prodotto una dichiarazione di posizione sulla sperimentazione animale, sostenendo la tesi che i principi delle tecnologie di modellazione virtuale fornite dal VPH potrebbero essere applicate alla sperimentazione animale e quindi contribuire a ridurre il numero di animali utilizzati nella ricerca. Inoltre, in un documento di posizione sul prossimo programma quadro H2020, i tre obiettivi per le tecnologie di medicina in silico sono stabiliti:

1. Il paziente digitale – Il VPH per il medico; modellazione specifica per il paziente a sostegno delle decisioni mediche. Vedi la roadmap di Discipulus per maggiori dettagli.
2. Sperimentazioni cliniche in silico – Il VPH per l’industria biomedica; collezioni di modelli specifici del paziente per aumentare la valutazione preclinica e clinica di nuovi prodotti biomedici; tecnologie in silico per la riduzione, il perfezionamento e la parziale sostituzione della sperimentazione animale e umana. Vedere la roadmap di Avicenna per maggiori dettagli.
3. Personal Health Forecasting – Il VPH per il paziente/cittadino; simulazioni specifiche per il soggetto, basate sui dati del paziente – inclusi quelli raccolti da sensori indossabili e ambientali – che forniscono consigli agli individui affetti da condizioni che richiedono l’autogestione o alle persone a rischio di sviluppare malattie. Vedi un’intervista al professor Viceconti (ex direttore esecutivo di Insigneo) su questo argomento.

Nell’autunno del 2011 è stato proposto lo sviluppo di un nuovo istituto di ricerca dedicato alla ricerca VPH a Sheffield, e nel maggio 2012 l’istituto Insigneo ha aperto le iscrizioni. Per maggiori informazioni, consultare le sezioni su: Informazioni su Insigneo e L’Istituto Insigneo: Missione, Visione, Storia, Organizzazione.

Il ruolo della medicina in silico all’interno della ricerca biomedica

La pubblicazione nel 1823 del primo numero del Lancet ha segnato simbolicamente il momento del XIX secolo in cui è iniziata la rivoluzione della ricerca biomedica. Da questa espansione, la ricerca biomedica moderna ha continuato ad organizzarsi intorno a tre paradigmi piuttosto diversi, ognuno dei quali cerca di far fronte all’impossibile complessità del corpo umano:

• Ricerca biologica cellulare e molecolare, guidata da un’agenda aggressivamente riduzionista, che si concentra su piccole sub-unità del sistema;
• Ricerca clinica, che tratta in gran parte il corpo umano come una scatola nera, e si basa prevalentemente sull’analisi statistica delle osservazioni empiriche;
• Ricerca fisiologica, che cerca di indagare il corpo umano seguendo l’approccio tipico delle scienze fisiche e ingegneristiche.

Il terzo approccio, ostacolato dalle drammatiche limitazioni del calcolo e della strumentazione del XIX e inizio XX secolo è stato, fino a poco tempo fa, il meno riuscito dei tre, e la sua importanza è stata poco considerata. Due eventi, crediamo, stanno cambiando questo scenario.

Il primo è il drammatico progresso che le scienze fisiche e ingegneristiche hanno guidato, intorno alla strumentazione biomedica. Usando i raggi X, i campi magnetici e gli ultrasuoni, possiamo ora immaginare l’interno del corpo umano con notevole precisione; gli analizzatori chimici automatizzati, gli spettroscopi e i sequenziatori stanno offrendo una biochimica ad alta produttività che apre possibilità completamente nuove; le sorprendenti capacità della moderna elettrofisiologia ci forniscono dettagli sul funzionamento del cuore, dei muscoli e del cervello; il motion capture, la dinamometria e i sensori indossabili offrono una visione dettagliata della biomeccanica del movimento umano. In breve, oggi possiamo raccogliere una vasta biblioteca di dati quantitativi su ogni singolo paziente che descrive in modo molto dettagliato l’anatomia, la fisiologia, la biochimica, il metabolismo e altro ancora.

Il secondo è la sorprendente sofisticazione del calcolo, grazie ai progressi della matematica, delle scienze computazionali e dell’ingegneria, e al moderno hardware e software per migliorare la modellazione e la simulazione. Questo sviluppo è cruciale perché, per la prima volta, possiamo risolvere l’enorme numero di complesse equazioni matematiche che possono descrivere quantitativamente molti processi fisiologici e patologici. Ora abbiamo i mezzi per misurare o calcolare praticamente tutto ciò che è necessario per la valutazione completa di ogni singolo paziente.

Tuttavia una sfida con gli organismi viventi complessi è che sono drammaticamente intrecciati, in modo tale che il funzionamento di una qualsiasi delle parti non può essere realmente assunto come indipendente da tutte le altre. Gran parte della ricerca biologica elude questo problema, citando il riduzionismo, e la ricerca clinica lo aggira completamente, ignorando qualsiasi tentativo di cercare spiegazioni meccanicistiche dettagliate. Ma un programma di ricerca biomedica basato sui metodi delle scienze fisiche e ingegneristiche deve affrontare questa complessità; e questo è possibile solo se usiamo metodi matematici e computazionali per formulare le nostre teorie e confrontare quantitativamente le loro previsioni con le osservazioni sperimentali come mezzo primario della loro prova o falsificazione. E una volta che emerge una teoria resistente alla confutazione, il modello predittivo sottostante può essere usato per risolvere problemi clinicamente rilevanti; molte delle grandi sfide della medicina moderna (prevenzione, personalizzazione, partecipazione, che con la previsione per la visione di una “medicina P4” descritta per la prima volta da Leroy Hood) sarebbero prontamente affrontate da una maggiore capacità di prevedere il corso di una malattia e l’effetto di diverse opzioni di trattamento per ogni dato individuo.

Crediamo quindi che la medicina in silico sia il principale canale attraverso il quale i grandi fisiologi della generazione passata avranno alla fine ragione, e una scienza biomedica basata sui metodi della scienza fisica e ingegneristica avrà sempre più successo. Noi sosteniamo che la medicina in silico rappresenta un cambiamento di paradigma nel senso proposto dal filosofo Thomas Kuhn, “un cambiamento fondamentale nei concetti di base e nelle pratiche sperimentali di una disciplina scientifica”

Istituzioni importanti

• L’Istituto VPH per la ricerca biomedica integrativa. Questa è l’organizzazione internazionale senza scopo di lucro che rappresenta la comunità di ricerca VPH / in silico medicine in tutto il mondo.
• L’Auckland Bioengineering Institute. Sede del progetto IUPS Physiome, questo istituto, guidato dal Prof Peter Hunter, rimane l’istituzione più importante nel campo a livello mondiale.
• Il National Simulation Resource Physiome presso l’Università di Washington Dipartimento di Bioingegneria. Il team di Jim Bassingthwaighte ha dato origine all’iniziativa del fisioma cardiaco, e supporta una serie di tecnologie essenziali, tra cui JSIM, il sistema di simulazione basato su Java per la costruzione e il funzionamento di modelli numerici quantitativi.
• The Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG). Dal 2003 questa iniziativa, guidata dalla dottoressa Grace Peng, coordina tutte le agenzie di finanziamento federali degli USA che sostengono la modellazione e la ricerca sulla simulazione nelle scienze della vita e nella ricerca biomedica.
• Il Center for Advanced Medical Engineering and Informatics. Iniziato nel 2004 dal Global Centre of Excellence in silico medicine e finanziato dal governo giapponese sotto la direzione del Prof Kurachi, è un centro di riferimento in Giappone.
• L’Istituto di medicina computazionale della John Hopkins University. Il laboratorio di Natalia Trayanova è solo uno degli eccellenti gruppi di ricerca che fanno parte di questo istituto di recente costituzione.
• Laboratorio di biomeccanica neuromuscolare della Stanford University. Il team di Scott Delp guida il National Institutes of Health Big Data to Knowledge Mobilize Center of Excellence e il NIH National Center for Simulation in Rehabilitation Research, che sviluppa e mantiene il software OpenSIM.
• Il Dipartimento di Ingegneria Biomedica dell’Università Tecnica di Eindhoven. Uno dei migliori dipartimenti di ingegneria biomedica in Europa, include nel suo staff di professori diversi leader nella medicina in silico, tra cui Frans van de Vosse, Cees Oomens, Keita Ito, e Dan Bader.

In Silico Medicine: Principali risultati

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti approva T1DMS il primo modello di diabete di tipo I in silico come possibile sostituto dei test preclinici sugli animali per nuove strategie di controllo nel diabete mellito di tipo 1, da utilizzare nelle tecnologie del pancreas artificiale.