La conquista e la colonizzazione spagnola di El Salvador iniziarono nel 1524 con l’arrivo di una spedizione dal Guatemala guidata da Pedro de Alvarado. Le truppe di Alvarado incontrarono la decisa opposizione di una tribù Nahua, i Pipil, che occupavano gran parte della regione a ovest del fiume Lempa. Tuttavia, tattiche e armamenti superiori permisero agli spagnoli di spingersi fino alla capitale Pipil di Cuscatlán. Alvarado tornò presto in Guatemala, ma una seconda spedizione, nel 1525, fondò una città spagnola chiamata San Salvador vicino al sito di Cuscatlán. I guerrieri pipil costrinsero i coloni spagnoli a ritirarsi, tuttavia, e la comunità sarebbe stata reinsediata diverse volte prima di essere stabilita definitivamente nel 1528.
In seguito, la città di San Salvador sarebbe servita come capitale di una provincia con lo stesso nome che comprendeva la maggior parte dei tre quarti orientali del territorio dell’attuale El Salvador. L’area ad ovest (che comprende le attuali regioni di Sonsonate, Santa Ana e Ahuachapán), che i Pipil chiamavano Izalcos, fu organizzata nel 1558 come provincia autonoma di Sonsonate e non sarebbe stata incorporata come parte di El Salvador fino al 1823.
Le terre che avrebbero formato El Salvador divennero il cuore agricolo del capitanato generale del Guatemala. Anche se la maggior parte degli abitanti erano costretti a dipendere da un’agricoltura di sussistenza, gli spagnoli più fortunati trovarono ricchezza nell’esportazione di una varietà di prodotti locali, che vissero tutti periodi di “boom e bust”. Il cacao fu la più importante fonte di ricchezza durante il XVI secolo. L’aumento della concorrenza da parte di altre colonie portò a un netto calo delle entrate dal cacao entro il 1590, e il secolo successivo fu chiaramente un periodo di stagnazione per la regione. La ripresa nel 1700 arrivò come risultato dell’aumento delle esportazioni di indaco.
Il commercio di indaco portò allo sviluppo di una forma abbastanza sofisticata di agricoltura commerciale e alla creazione di grandi tenute gestite da famiglie i cui membri giocavano un ruolo di primo piano negli affari provinciali. Per la popolazione indigena, tuttavia, il boom dell’indaco significò principalmente che un ulteriore peso fu posto su una forza lavoro già esausta.