Il meccanismo per l’ipertiroidismo indotto da amiodarone e implicazioni cliniche

Amiodarone (Cordarone) è un farmaco comunemente prescritto per la gestione delle aritmie siaatriale e ventricolare. Purtroppo, quando l’amiodarone è dato a un paziente eutiroideo (funzione tiroidea normale), il normale processo fisiologico per la formazione degli ormoni tiroidei, tiroxina (T4) e 3,5,3′-triiodotironina (T3), può essere influenzato negativamente. I seguenti sono i passi generalizzati per una normale produzione di ormoni tiroidei (cioè un paziente eutiroideo non sotto amiodarone): l’ormone di rilascio della tiroide (TRH) viene secreto dall’ipotalamo per stimolare l’ipofisi anteriore a rilasciare l’ormone stimolante la tiroide (TSH); il TSH viaggia poi verso la tiroide dove causa un aumento della produzione di tireoglobulina e dell’enzima perossidasi tiroidea; lo ioduro ingerito dal cibo o dall’acqua entra nella cellula tiroidea attraverso il cotrasportatore Na/I; una volta che lo ioduro è all’interno della cellula del follicolo tiroideo, viene trasportato nel lume follicolare attraverso il trasportatore dipendrina. Lo ioduro viene ossidato dalla perossidasi tiroidea in iodio che è poi in grado di iodinare i residui di tirosina all’interno della tireoglobulina per formare sia monoiodotirosina che diiodotirosina. Questi prodotti si combinano per formare T4 e T3 e poi subiscono proteolisi ed esocitosi per la secrezione e il riciclaggio.

Come l’amiodarone influenza la funzione tiroidea?
L’influenza dell’amiodarone sulla produzione e secrezione di T4 e T3 èmultifattoriale. La cosa più importante è che ogni compressa da 200 mg di amiodarone contiene 74,4 mg (37,3%) di iodio in peso con 7,4 mg (10%) al giorno rilasciati come iodio libero.3 Questo è circa 50 volte superiore all’assunzione giornaliera di iodio raccomandata per gli adulti che è di circa 0,15 mg (150 mcg).4 Come risultato dell’uso di amiodarone nei primi 3 mesi, c’è un aumento nella consegna e assorbimento di iodio che può aumentare la produzione e il rilascio di ormone tiroideo. Questa è una condizione chiamata tipo I amiodarone inducedthyrotoxicosis (ipertiroidismo).5-7 Tipo I amiodarone induced thyrotoxicosis (AIT) è più probabile che si verificano in pazienti che vivono in aree di basso iodiointake o hanno qualche forma di malattia tiroidea sottostante (come ilgoiter multinodulare, malattia di Grave latente, ecc) dove l’esposizione allo iodio potrebbe eventualmentetrigger produzione di ormone tiroideo.8

Inoltre, la somministrazione cronica (circa > 3 mesi) di amiodarone può provocare un’eccessiva esposizione/accumulo di iodio che può causare, AIT di tipo II. Questa forma di ipertiroidismo è diversa dal tipo I in quanto è associata a distruzione effettiva del tessuto tiroideo, infiammazione/fibrosi e infine riduzioni della vascolarizzazione tiroidea.7,9-11 Il danno o la distruzione delle cellule follicolari tiroidee può provocare il rilascio non regolamentato di ormone tiroideo preformato nella circolazione. Di maggiore preoccupazione durante l’irotossicosi è lo sviluppo di fibrillazione atriale, che come notato sopra, può essere stato il motivo per l’inizio di amiodarone.1 Per complicare ulteriormente le cose, molti pazienti che sviluppano tipo II AIT finirà anche sviluppare ipotiroidismo successivo.8

Qual è l’incidenza di tireotossicosi indotta da amiodarone e quali parametri di monitoraggio dovrebbero essere considerati?
L’incidenza di AIT è stata riportata dal 2 al 5,3%.1,2 Pertanto, prima di iniziare la terapia con amiodarone, i pazienti dovrebbero avere almeno abaseline TSH (e possibilmente un T4 libero o T3 livello pure) e questi dovrebbero essere ripetuti almeno ogni 6-12 mesi in seguito o in base alla comparsa di sintomi di ipertiroidismo. Sfortunatamente, i test di laboratorio per la funzionalità tiroidea non discriminano l’AIT di tipo I e di tipo II l’uno dall’altro.8 In generale, i pazienti con AIT si presentano con un TSH basso, i livelli di T4 libero saranno normali o alti e i livelli di T3 saranno normali o elevati.8 Anche se non vengono controllati abitualmente in questa situazione, gli autoanticorpi tiroidei sono assenti a meno che il paziente non abbia una sottostante malattia di Grave. L’insorgenza di ipertiroidismo indotto da amiodarone si verifica generalmente entro i primi 18 mesi.12

Se un paziente sviluppa tireotossicosi indotta da amiodarone, quali opzioni di trattamento dovrebbero essere considerate?
Nei pazienti che sviluppano AIT di tipo I, si raccomanda di interrompere l’amiodarone se possibile.8 Inoltre, l’uso di farmaci antitiroidei (come il metimazolo o il propiltiouracile), il perclorato (non disponibile negli Stati Uniti) e il litio possono essere considerati.8,13,14 Mentre nell’AIT di tipo II, l’interruzione dell’amiodarone può non essere essenziale e si raccomanda l’uso di steroidi (come il prednisone).7,15,16 Anche se non siamo a conoscenza di prove a sostegno di ciò, è plausibile che nei pazienti in cui l’amiodarone è stato iniziato per la fibrillazione atriale, l’amiodarone possa essere sostituito dal dronedarone. Indipendentemente da ciò, poiché è difficile distinguere clinicamente tra tipo I e tipo II, alcuni hanno raccomandato la co-somministrazione di metimazolo 40 mg al giorno insieme a prednisone 40 mg al giorno per un massimo di 1-2 mesi a seconda della risposta.17 Se non si vede alcuna risposta con quanto sopra, allora la tiroidectomia può essere indicata.

1. Amiodarone (Cordarone®) productpackage insert. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Anomalie della funzione tiroidea durante la terapia con amiodarone per atrialfibrillazione persistente. Am J Med 2007; 120:880-885.
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