Abstract
Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) è un disturbo neurobiologico cronico caratterizzato da difficoltà a mantenere l’attenzione, oltre che da iperattività e comportamento impulsivo. Gli stimolanti del sistema nervoso centrale (CNS) sono la prima linea di trattamento per l’ADHD. Con l’aumento del numero di adulti su stimolanti CNS, la domanda che sorge è quanto bene capiamo gli effetti cardiovascolari a lungo termine di questi farmaci. C’è stata una crescente preoccupazione che gli adulti con ADHD sono a maggior rischio di sviluppare eventi cardiovascolari avversi come la morte improvvisa, infarto miocardico e ictus rispetto alla popolazione pediatrica. Risposta cardiovascolare attribuito al farmaco ADHD è stato osservato principalmente nella frequenza cardiaca e aumento della pressione sanguigna, mentre meno è noto circa l’eziologia di eventi cardiovascolari rari come infarto miocardico acuto (AMI), aritmia e cardiomiopatia e sue sequele a lungo termine. Presentiamo un caso unico di AMI in un adulto che assume Adderall (sali misti di anfetamina) e discutiamo brevemente la letteratura relativa alla sicurezza cardiovascolare degli stimolanti del SNC per l’ADHD degli adulti.
1. Introduzione
L’ADHD dell’adulto colpisce dal 3% al 5% degli adulti in tutto il mondo. È visto in 4.4% (62% maschio, 38% femmina) della popolazione adulta degli Stati Uniti. Gli stimolanti del SNC, vale a dire, stimolanti a base di anfetamine, metilfenidato, destrometamfetamina, destrometilfenidato e modafinil, sono la prima linea di trattamento per l’ADHD. Gli stimolanti del SNC agiscono inibendo la ricaptazione di noradrenalina e dopamina e aumentando il loro rilascio nello spazio extracellulare. Circa il 2% degli adulti americani nelle fasce di età 20-44 stavano usando farmaci stimolanti per l’ADHD nel 2010, che è stato un aumento significativo nell’uso sia tra i maschi che tra le femmine (+188% e +265%, rispettivamente) rispetto al decennio precedente. Nello studio di Gerhard et al., 10.5% dei pazienti adulti con ADHD aveva prove di ≥ 1 condizione cardiovascolare preesistente. Anche nei pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti, quasi l’80% di tutti i farmaci ADHD iniziati erano stimolanti. La conoscenza di condizioni cardiovascolari preesistenti non ha ridotto significativamente la probabilità di trattamento con stimolanti.
Gli adulti con ADHD sono probabilmente a più alto rischio di sviluppare uno stile di vita malsano e fattori di rischio cardiovascolare, come il fumo e l’obesità, e hanno una maggiore probabilità di abuso cronico di sostanze. Gli studi suggeriscono che i pazienti adulti con ADHD hanno maggiori probabilità di sperimentare sostanze lecite e illecite, soprattutto in età precoce, ed esibire modelli di uso rischioso di sostanze e successivamente sviluppare disturbi da uso di sostanze. I pazienti ADHD hanno anche disturbi psichiatrici cooccorrenti, come l’ansia (47%), disturbi dell’umore (38%), scarso controllo degli impulsi (20%), e disturbi da uso di sostanze (15%). Questi individui possono assumere una serie di farmaci insieme ai farmaci stimolanti; l’effetto della terapia farmacologica combinata sul sistema cardiovascolare non è stato ben studiato.
È possibile che, negli adulti in terapia con stimolanti del SNC, le probabilità di avere altri fattori di rischio cardiovascolare possano aumentare con ogni decennio di vita che passa. L’attenzione è recentemente aumentata, principalmente a causa del marcato aumento dell’uso di stimolanti del SNC tra gli adulti. AMI così come la fibrillazione atriale è stato precedentemente segnalato in casi di abuso di anfetamine ricreative e anche in pazienti adolescenti ADHD in terapia stimolante. Qui, discutiamo un raro caso di AMI e fibrillazione atriale in un adulto che era su sali misti di anfetamina e brevemente rivedere la letteratura pertinente.
2. Caso
Un uomo di 31 anni caucasico presentato al pronto soccorso con palpitazioni associate a mancanza di respiro e stordimento. Gli è stata diagnosticata l’ADHD all’età di 15 anni e gli sono stati prescritti sali di anfetamina misti. La sua dose iniziale di sali misti di anfetamina era di 7,5 mg e l’ha presa per 5 anni dopo la diagnosi. Ha ricominciato a prenderla 6 mesi prima della presentazione perché i suoi sintomi interferivano con le sue attività quotidiane. Gli erano stati prescritti 20 mg di sali misti di anfetamina due volte al giorno, ma tre mesi fa aveva ridotto la dose a 20 mg una volta al giorno, a causa di episodi intermittenti autolimitanti di palpitazioni della durata di 5-10 minuti. Non ha cercato assistenza medica per questi sintomi. Il giorno della presentazione, aveva preso sali misti di anfetamina 20 mg al mattino e successivamente 10 mg nel pomeriggio. Tuttavia, quella sera ha anche consumato quattro birre da 16 once, ma ha negato il fumo o l’uso di droghe illecite. Dopo circa 1-2 ore, ha sviluppato palpitazioni significative che erano di natura diversa e sono durate più a lungo insieme a mancanza di respiro e stordimento senza alcun dolore al petto, nausea o diaforesi.
La sua storia medica passata era irrilevante ad eccezione dell’ADHD. Non aveva altri sintomi o segni suggestivi di feocromocitoma o ipertiroidismo. Non c’era una storia familiare di malattie cardiovascolari. Ha ammesso l’uso occasionale di alcol e marijuana (una volta al mese) ma ha negato l’uso di bevande energetiche o altre droghe illecite. Non aveva allergie note ai farmaci e non prendeva altri farmaci oltre ai sali misti di anfetamina. All’esame fisico, la sua frequenza cardiaca era di 92 battiti al minuto, la respirazione era di 20, e la pressione sanguigna era di 90/53 mm di Hg. Il suo esame cardiaco era significativo per suoni cardiaci irregolari di varia intensità. I suoi campi polmonari erano chiari ed era vigile e orientato alla persona, al luogo e al tempo. Un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (EKG) ha rivelato una fibrillazione atriale con una risposta ventricolare media di 98 bpm ed elevazioni ST nelle derivazioni I, aVL, V1 e V2 con cambiamenti reciproci nelle derivazioni III e aVF (Figura 1(a)). L’ECG dopo 13 minuti ha mostrato la risoluzione dei rialzi del segmento ST (Figura 1(b)).
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Il suo set iniziale di enzimi cardiaci era CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponina I: 0,13 ng/mL, e mioglobina: 4,7 ng/mL. Ha ricevuto aspirina 325 mg. È stato poi ricoverato nell’unità cardiaca per il monitoraggio emodinamico e gli enzimi cardiaci seriali, gli ECG e la valutazione della funzione ventricolare sinistra (LV). I successivi livelli di troponina sono aumentati rapidamente a 6,91 ng/mL. Gli altri enzimi cardiaci erano CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL, e mioglobina: 34 ng/mL. La radiografia del torace era normale. Tutti i suoi laboratori di routine, compreso il profilo lipidico, erano irrilevanti. Il suo TSH era 1,83 U/mL e il T4 libero era 0,91 ng/dL. Lo screening delle urine era positivo solo per le anfetamine. Un ecocardiogramma transtoracico ha mostrato dimensioni LV normali e buona funzione sistolica LV, senza evidenza di anomalie di movimento della parete. È stato anche sottoposto ad angiografia coronarica che non ha rivelato alcuna malattia coronarica epicardica. È stato trattato con diltiazem orale 30 mg tre volte al giorno e i sintomi del paziente e la fibrillazione atriale si sono risolti (Figura 1(c)). I livelli di troponina nel siero hanno iniziato a diminuire entro il secondo giorno. La diagnosi finale di AMI e fibrillazione atriale secondaria all’uso di sali di anfetamina misti è stata fatta. Il paziente ha avuto un decorso ospedaliero non movimentato ed è stato dimesso il terzo giorno.
3. Discussione
Adderall, formulazione di sali di D-anfetamina e L-anfetamina nel rapporto di 3 : 1, è un farmaco stimolante del SNC per ADHD ed è usato in tutti i gruppi di età. Il meccanismo esatto dell’impatto cardiovascolare degli stimolanti è sconosciuto. I meccanismi proposti con cui gli stimolanti possono dare origine a eventi cardiovascolari avversi sono (a) elevando la pressione sanguigna (BP) e aumentando la frequenza cardiaca (HR), (b) aumento dei livelli di catecolamine circolanti che inducono vasospasmo, (c) maggiori livelli di prodotti finali di glicazione immunoattivi proinfiammatori circolanti che causano vasculite, (d) inducendo il prolungamento dell’intervallo QT che è associato con torsades de pointes, e (e) iperplasia coronarica intimale.
Le anfetamine hanno effetti cronotropi e pressori acuti. La letteratura epidemiologica cardiovascolare ha dimostrato che anche modesti aumenti della pressione e della frequenza cardiaca sono stati associati a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi. Nella meta-analisi condotta da Mick et al. su 2665 pazienti adulti, è stato osservato che gli stimolanti del SNC usati per l’ADHD negli adulti erano associati a un aumento statisticamente significativo della frequenza cardiaca a riposo di 5,7 bpm e a un aumento della pressione sistolica di 1,2 mmHg, ma non della pressione diastolica. È stato anche osservato un basso rischio complessivo (≤5%) di eventi cardiovascolari clinicamente significativi, tra cui tachicardia o ipertensione. Studi epidemiologici hanno dimostrato che un’elevata frequenza cardiaca a riposo è un significativo predittore indipendente di mortalità e di una più breve aspettativa di vita. Cooney et al. hanno dimostrato che un aumento di 15 bpm della frequenza cardiaca aumenta il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari del 23-50% negli uomini e nelle donne. Perret-Guillaume et al. hanno dimostrato che un aumento della frequenza cardiaca di 10 bpm è associato a un aumento del 20% del rischio di morte cardiaca. Aumenti della frequenza cardiaca paragonabili a quelli osservati con il trattamento con stimolanti del SNC per l’ADHD negli adulti sono stati associati a un aumento del 17% della mortalità cardiovascolare e di circa l’8% in quelli con malattia coronarica. In un altro studio condotto da Wilens et al. è stata osservata una variazione statisticamente significativa della pressione sistolica di circa 5 mm Hg e della pressione diastolica di circa 7 mm Hg. Variazioni della pressione sanguigna di questa entità, in particolare durante la terapia a lungo termine, sono state riconosciute per aumentare la morbilità e la mortalità.
Input cardiaci simpatici e parasimpatici anomali secondari all’uso di stimolanti possono provocare un aumento dell’eccitabilità e della conduttanza miocardica. I pazienti con esagerata attività del sistema nervoso simpatico sono più suscettibili di sviluppare aritmie cardiache clinicamente significative, tipicamente più nel contesto di un sottostante difetto strutturale del cuore. Ci sono pochissimi rapporti che associano la terapia con anfetamine e destroanfetamine alla fibrillazione atriale di nuova insorgenza e al flutter atriale. Un recente studio di analisi di serie condotto su 1224 pazienti di età <17 anni ha mostrato un aumento del rischio di aritmia in tutti i periodi di tempo esposti (incidence rate ratio 1,61, intervallo di confidenza al 95% 1,48-1,74), e il rischio era più alto nei bambini con malattia cardiaca congenita. Il rischio di infarto miocardico era più alto tra 8 e 56 giorni dopo l’inizio del trattamento con metilfenidato. Nel complesso, per tutti i periodi di tempo esposti non c’era un rischio significativo di infarto miocardico (1,33, da 0,90 a 1,98). Non c’era alcun aumento significativo del rischio di ipertensione, ictus ischemico o insufficienza cardiaca.
Altri stimolanti del SNC come il modafinil e il metilfenidato sono stati anche raramente segnalati per causare frequenti contrazioni ventricolari premature. Zhang et al. hanno dimostrato che i pazienti con sindrome del QT lungo, in particolare i maschi, quando trattati con farmaci ADHD, avevano un rischio maggiore di eventi cardiaci sfavorevoli durante il follow-up. I farmaci stimolanti non hanno cambiato significativamente l’intervallo QTc medio. Una piccola percentuale di individui nella coorte di studio tuttavia ha avuto un aumento del QTc di 30-60 millisecondi a oltre 470-500 millisecondi.
I tre studi osservazionali più importanti condotti su adulti che affrontano se la prescrizione di farmaci stimolanti e non stimolanti sono associati a eventi cardiovascolari avversi sono da Holick et al., Schelleman et al. e Habel et al. Holick et al. hanno condotto il loro studio sulla coorte abbinata di 21.606 iniziatori di farmaci stimolanti ADHD, 21.606 iniziatori di atomoxetina e 42.993 età e sesso abbinati coorte di popolazione generale (maggiore o uguale a 18 anni di età) tra 2003 e 2006. Hanno osservato un aumento del rischio di attacco ischemico transitorio solo e non di ictus, tra adulti ADHD farmaco starter rispetto alla popolazione generale, nella loro analisi secondaria. Tuttavia, a differenza dell’analisi primaria la coorte di popolazione generale non è stato abbinato con la coorte combinata atomoxetina e prescrizione stimolante utente utilizzando propensione corrispondente. hanno abbinato 43.999 nuovi utenti di metilfenidato a 175.955 non utenti negli adulti (maggiori o uguali a 18 anni di età) e hanno riferito che il metilfenidato è associato a un rischio aumentato di 1,8 volte di morte improvvisa o aritmia ventricolare, ma nessuna tendenza simile è stata notata per ictus, infarto miocardico, o ictus/infarto miocardico combinato. Lo svantaggio di questo studio è che le analisi primarie sono state aggiustate solo per l’età e la fonte dei dati. C’era un rischio minore ma significativamente aumentato di morte improvvisa, aritmia ventricolare e morte per tutte le cause, simile alle analisi primarie, con analisi successive che utilizzavano i punteggi di propensione per affrontare i fattori di confondimento.
Il più esteso e più grande dei tre studi sugli adulti condotti da Habel et al. non ha riportato alcun aumento del rischio di infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus tra 150.359 adulti ADHD prescrizione stimolanti utenti durante breve esposizione mediana (0,33 anni) rispetto a 292.839 non utenti in adulti di età compresa tra 25 anni e 64 anni. Sorprendentemente, i risultati statistici hanno suggerito che i farmaci ADHD hanno effetto protettivo per quanto riguarda l’esito cardiovascolare grave che secondo gli autori stessi è biologicamente implausibile e molto probabilmente potrebbe essere attribuito ad essere distorto da un “effetto utente sano”. Il pool di pazienti nei tre studi osservazionali di cui sopra era meno selettivo rispetto allo studio clinico randomizzato, ma certamente più sano rispetto alla popolazione generale ADHD adulti. La più grande limitazione dello studio di Habel et al. è la considerazione dei soli eventi cardiovascolari gravi che ha smorzato la conclusione assoluta nonostante la grande dimensione del campione.
Questi risultati erano simili a due altri studi che sono stati condotti in bambini e giovani adulti. McCarthy et al. non hanno mostrato alcun aumento del rischio di morte improvvisa associato a stimolanti e atomoxetina in pazienti di età compresa tra 2 e 21 anni. Cooper et al. hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte in bambini e giovani adulti di età compresa tra 2 e 24 anni e hanno dimostrato che gli attuali utilizzatori di farmaci ADHD non erano ad aumentato rischio di gravi eventi cardiovascolari, anche se il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% ha indicato che un raddoppio del rischio non poteva essere escluso. Tuttavia, l’entità assoluta di tale aumento del rischio sarebbe bassa.
Le preoccupazioni per la sicurezza riguardo all’uso degli stimolanti prescritti hanno guidato la politica normativa governativa di volta in volta. Le attuali raccomandazioni cliniche sottolineano la necessità di valutare la storia cardiaca personale e familiare del paziente prima dell’inizio della farmacoterapia ADHD, essendo vigili circa la storia cardiovascolare anormale (ad esempio, prematura morte improvvisa / inaspettata nei bambini o giovani adulti, aritmie clinicamente importanti, sindrome del QT prolungato, cardiomiopatia ipertrofica e sindrome di Marfan) . La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna dovrebbero essere misurate prima di iniziare i farmaci e regolarmente durante il trattamento. Lo screening universale dell’ECG non ha dimostrato di essere efficace dal punto di vista dei costi, in quanto non ha dimostrato alcun beneficio incrementale nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa nei bambini con ADHD. Screening ECG e consultazione cardiologo sono raccomandati per i pazienti ADHD che hanno storia positiva di anomalie cardiache strutturali e anche se EKG basale prima di iniziare i farmaci ADHD è considerato ragionevole da ACC / AHA, non è approvato da American Academy of Pediatrics.
Il nostro è il primo caso di AMI e fibrillazione atriale in un adulto che era su sali di anfetamine miste ad azione breve senza intenzione di overdose o abuso, al meglio della nostra conoscenza. Il paziente ha ridotto la sua precedente dose di 20 mg di sali misti di anfetamina due volte al giorno a 20 mg una volta al giorno. Tuttavia ha consumato più della sua dose totale giornaliera di sali misti di anfetamina il giorno della presentazione. L’associazione temporale di AMI e fibrillazione atriale con una dose più alta del solito di sali di anfetamine miste rende le anfetamine l’eziologia più plausibile. È difficile accertare se la fibrillazione atriale si sia verificata indipendentemente o se sia stata esacerbata da una dose più alta del solito di stimolante. L’uso simultaneo di alcol con stimolanti può aver avuto effetti additivi. Gli enzimi del citocromo P450 nel fegato sono coinvolti nel metabolismo di alcol e anfetamina. L’alcol compete con l’anfetamina per il metabolismo nel fegato e quindi può aumentare la biodisponibilità dell’anfetamina
In un consumatore adulto di stimolanti, in assenza di fattori di rischio cardiovascolare, vasospasmo coronarico epicardico o microvascolare può essere un motivo predominante per AMI. Tali pazienti di solito si presentano con dolore toracico atipico. La diagnosi di IMA coinvolge l’elevazione dei biomarcatori di necrosi miocardica, i sintomi ischemici e i cambiamenti dell’ECG. La gestione di tali pazienti è guidata dalla presentazione clinica e dagli studi di imaging iniziali impiegati per valutare la funzione ventricolare sinistra e la pervietà coronarica. Quelli con dolore toracico persistente, instabilità emodinamica e aumento dei livelli di troponina dovrebbero essere gestiti caso per caso.
L’ADHD negli adulti è significativamente compromessa e l’uso di stimolanti del SNC tra gli adulti è in aumento. È probabile che nei prossimi anni un numero crescente di popolazione ADHD adulta non sana sarà esposta al trattamento con stimolanti del SNC. Conclusioni definitive per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare complessiva di questi agenti non possono attualmente essere fatte per i pazienti a rischio variabile di malattia cardiovascolare o in relazione all’esposizione cronica al trattamento. Attualmente, ci sono meno dati disponibili per guidare e informare la pratica clinica in molti pazienti con ADHD adulti e concomitante malattia cardiovascolare e/o fattori di rischio.
4. Conclusione
Il dibattito in corso sulla sicurezza cardiovascolare di questi farmaci è qui per rimanere e sottolinea la sfida nel stabilire definitivamente la sicurezza e la necessità di valutare il rischio nel contesto della pratica clinica in evoluzione. Le indagini scientifiche prospettiche dovrebbero includere il monitoraggio cardiovascolare sistemico negli studi clinici, studi cardiovascolari più estesi e prolungati e studi epidemiologici su larga scala per aiutare a ottenere informazioni sull’impatto cardiovascolare a breve e lungo termine degli stimolanti del SNC negli adulti con ADHD.
Consenso
Per la pubblicazione di questo lavoro è stato ottenuto il consenso del paziente.
Disclosure
B. H. Curry è l’autore senior.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo lavoro.