Glucocorticosteroidi nel trattamento della polmonite grave

Abstract

Le malattie delle vie respiratorie come la polmonite costituiscono un importante onere sanitario su scala globale; la polmonite non trattata può svilupparsi in polmonite grave e di conseguenza portare a episodi fatali di mortalità e morbilità. L’equilibrio tra i mediatori infiammatori è fondamentale per l’esito dell’infezione polmonare; l’eliminazione dell’agente patogeno invasore è stata segnata dal rilascio di citochine e altri mediatori infiammatori dai macrofagi alveolari e dagli steroidi glucocorticoidi (GC) che agiscono sulla componente infiammatoria. I trattamenti della polmonite grave con i GC sono stati sviluppati per anni con risultati inconcludenti. In molti casi i GC sono stati somministrati empiricamente senza prove cliniche. Studi recenti valutano l’impatto benefico sul trattamento della polmonite grave suggerendo il dosaggio specifico, il periodo di somministrazione e il dosaggio rastremato.

1. Background

I pazienti affetti da polmonite grave rappresentano una grande preoccupazione per i medici a causa dell’alto tasso di mortalità e morbilità attribuito a questi episodi. Nel corso degli ultimi decenni, molte strategie sono state attuate con l’obiettivo di ottimizzare l’esito dei pazienti con gravi infezioni polmonari. Lo stato di immunocompromissione durante la polmonite grave è legato alle infezioni multiple farmaco-resistenti che possono contribuire all’insufficienza respiratoria ipossemica grave che scatena lo shock settico e l’esito fatale associato alle sindromi da disfunzione di organi multipli. Non solo la colonizzazione dei batteri è responsabile come coordinatore principale, ma si ritiene che l’eccessiva cascata infiammatoria sia anche responsabile nel nucleo della reazione immunitaria. Al giorno d’oggi, la terapia antimicrobica non è completamente sufficiente per ridurre significativamente il numero di mortalità nella polmonite grave, la terapia aggiuntiva come i GC può costituire una parte importante per una migliore risoluzione della polmonite. Se non trattata correttamente, la polmonite grave può alla fine portare a diverse complicazioni tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la sepsi. Queste sono caratterizzate da un’infiammazione polmonare persistente e dalla rottura alveolo-capillare e colpiscono comunemente i pazienti critici, con un tasso di mortalità stimato di oltre il 50%. Abbiamo esaminato i rapporti recenti per chiarire se i corticosteroidi sistemici hanno un impatto sugli esiti dei pazienti con polmonite grave. Inoltre, abbiamo esplorato possibili spiegazioni per il meccanismo di ruolo del corticosteroide nella polmonite grave.

2. Ruolo del glucocorticosteroide nella sepsi e ARDS

L’ARDS è comune e frequentemente fatale; due caratteristiche patologiche del polmone derivate dalla fibrosi polmonare e la sepsi, secondaria alla polmonite, sono l’eziologia primaria di morte nei pazienti con ARDS tardiva (>3 giorni). I livelli di citochine TNF, IL-6 e IL-10 erano più alti in CAP (82%) con sepsi grave fatale e più basso in CAP senza sepsi grave.

Per molti decenni, molti studi hanno osservato l’implicazione di GCs in shock o sepsi per ridurre la mortalità; tuttavia, si tratta di risultati inconcludenti. All’inizio, è stato accettato di somministrare steroidi ad alte dosi, utilizzando metilprednisolone (30 mg/kg) o desametasone (3-6 mg/kg), in dosi divise per 1 o 2 giorni per trattare i pazienti con sepsi grave e shock settico, ma più tardi, i GC ad alte dosi hanno mostrato possibili danni e non sono riusciti a ridurre la mortalità. Dopo tutto, l’entusiasmo di valutare l’efficacia dei GC è diventato ancora un argomento.

Tuttavia, basse dosi di GC hanno diminuito con successo i tassi di mortalità. Diverse meta-analisi hanno confermato la sopravvivenza e il beneficio emodinamico per quanto riguarda l’uso di idrocortisone a basse dosi. Un precedente studio clinico di metilprednisolone a basse dosi (con una dose di carico di 1-2 mg/kg seguita da 2 mg/kg al giorno) in una fase iniziale dell’ARDS postoperatoria ha mostrato la soppressione della fibroproliferazione come risposta precoce al danno polmonare e una diminuzione della CRP. Il miglioramento dei risultati, come la riduzione significativa delle citochine nel plasma e nel BALF, il miglioramento dell’indice di ossigenazione, la diminuzione del punteggio di lesione polmonare e il MODS hanno anche dichiarato il beneficio dei GC nell’ARDS tardiva. Al contrario, le terapie steroidee ad alte dosi sono state associate a un aumento della mortalità.

Eventualmente, nuova raccomandazione sopravvivere sepsi campagna (SSC) protocollo è stato sviluppato come una valutazione internazionale per ridurre la mortalità a causa di shock settico. Ha riassunto alcuni punti chiave: una terapia con GCs a dose di stress data solo nello shock settico dopo che la pressione sanguigna è stata identificata per essere scarsamente reattiva alla terapia con fluidi e vasopressori. Alte dosi di GCs paragonabili a >300 mg di idrocortisone al giorno non possono essere somministrate in sepsi grave o shock settico. Ha anche suggerito che i GC non possono essere somministrati per il trattamento della sepsi in assenza di shock.

3. Espressione delle citochine nella polmonite grave

La citochina gioca un ruolo importante nell’invio di segnali da cellula a cellula nella risposta immunitaria. Il ruolo cruciale dell’infiammazione nel polmone dipende dal complesso gruppo di espressione del mediatore proinfiammatorio e dalla risposta delle citochine. La gravità della polmonite è strettamente correlata all’aumento delle citochine incontrollate. Una coorte ha studiato la sepsi grave come CAP seguita da disfunzione d’organo e mortalità ha rivelato che l’elevazione del livello di citochine è avvenuta nell’82% di tutti i soggetti con CAP, mentre le concentrazioni di citochine erano più alte all’esordio, attenuate rapidamente nei primi giorni, ma rimaste elevate per tutta la prima settimana. Il livello di attività della citochina proinfiammatoria IL-6 e della citochina antinfiammatoria IL-10 si è alzato significativamente prima della mortalità.

Montón et al. hanno studiato dimostrando che nei pazienti che ricevevano GC, le concentrazioni di TNF-α, IL-1β, IL-6, e CRP erano notevolmente diminuite nel siero e nel BAL (lavaggio broncoalveolare). Studi recenti hanno anche osservato la produzione di IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, proteina infiammatoria macrofagica-1a, proteina chemiotattica monocitaria-1, chemochina derivata dai cheratinociti (KC), e livelli di interferone-g ha effetti di soppressione superiore dalla combinazione di claritromicina e desametasone. Meccanismo d’azione dei glucocorticosteroidi (GCs)

Il processo antinfiammatorio e immunosoppressivo dei GCs definito a due meccanismi: meccanismo genomico e meccanismo non genomico, il precedente significa direttamente DNA binding (transattivazione) quindi inattivazione fattore di trascrizione (transrepressione). In primo luogo, il ligando attivato GRa si lega come un omodimero a Glucocorticosteroide elemento responsivo (Gre) nei geni bersaglio e indurre la trascrizione del codice del DNA, che è chiamato transattivazione. In secondo luogo, il meccanismo di cross-talk, come una regolazione dell’espressione genica in cui GC-liganded GRs upregulated o downregulate proteine infiammatorie fattore di trascrizione come il fattore nucleare-B (NF-B) e attivatore proteina-1 (AP-1), è definito come transrepressione.

Un altro meccanismo è GC segnalazione attraverso recettori associati alla membrana e secondi messaggeri descritto come vie non genomica. Questa modalità d’azione comporta meccanismi che non influenzano direttamente e inizialmente l’espressione genica, e i loro effetti non sono smussati dagli inibitori della trascrizione genica. Il meccanismo non genomico coinvolge l’attivazione dell’ossido nitrico sintetasi endoteliale (eNOS). Il legame dei GC al GR stimola la fosfatidilinositolo-3′-chinasi e la chinasi Akt, portando all’attivazione di eNOS e alla vasorelazione dipendente dall’ossido nitrico. Gli ossidi nitrici partecipano a molte delle manifestazioni infiammatorie, tra cui la vasodilatazione e il reclutamento delle cellule infiammatorie. La disregolazione dell’infiammazione sistemica dichiarata con la produzione eccessiva del fattore di trascrizione pro-infiammatorio fattore nucleare-kappaB (NF-B) e il fallimento dell’azione inibitoria del recettore del fattore di trascrizione anti-infiammatorio GCs è centrale nella patogenesi della disfunzione d’organo polmonare ed extrapolmonare nei pazienti ARDS.

Nonostante la loro eccellente efficacia anti-infiammatoria, l’uso di GCs come terapia è spesso limitato a causa di due grandi svantaggi. In primo luogo, il trattamento a lungo termine con i GC è spesso accompagnato da gravi effetti collaterali, come il diabete, l’aumento del rischio di infezioni, l’osteoporosi, l’ipertensione e così via. La comparsa di resistenza ai GC limita anche molte terapie basate sui GC. Secondo motivo, in condizioni normali ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) asse regola la secrezione GCs, la soppressione dell’asse HPA e insufficienza surrenale può provocare l’attività inadeguata GCs per regolare la risposta infiammatoria in pazienti grave malattia. Pochi studi hanno indagato la relazione tra la funzione surrenale e la gravità della polmonite. L’aumento della concentrazione di cortisolo nel siero è stato riportato e dimostrato essere collegato con la gravità e la mortalità in CAP.

La prognosi sfavorevole nei pazienti ARDS è spesso associata al fallimento dei GR attivati per sopprimere la trascrizione delle citochine infiammatorie, allo stesso tempo generato perifericamente TNF-α, IL-1β e IL-6 che possono stimolare i livelli dell’asse HPA in modo indipendente o sinergico, sopprimendo così indirettamente la risposta immunitaria. L’alterazione dell’affinità di legame del GR è stata dimostrata anche nella sepsi grave e nello shock settico.

Come descritto da Annane et al., i pazienti sono stati classificati come aventi CIRCI se il livello di cortisolo sierico basale è ≤10 μg/dL o quando l’aumento del cortisolo sierico dopo la stimolazione della cosyntropin è ≤9 μg/dL. Hanno anche suggerito che il test del metyrapone potrebbe essere uno strumento utile per la diagnosi di CIRCI. Attualmente, la Surviving Sepsis Campaign raccomanda che la terapia iniziale di 200 mg/24 ore di idrocortisone per via endovenosa dovrebbe essere considerata nello shock settico se i pazienti non hanno risposto adeguatamente alla rianimazione dei fluidi e agli agenti vasopressori .

6. Ruolo del glucorticosteroide nella polmonite grave: Evidenza clinica

La polmonite grave è una delle principali cause di ricovero in Unità di Terapia Intensiva (ICU) tra i pazienti settici con incidenza di polmonite che aumenta con l’età, lo shock settico, il trattamento antibiotico insufficiente, l’insufficienza respiratoria, il danno polmonare acuto e altri fattori complessi legati a questa prognosi sfavorevole. L’uso dei GC è stato discusso negli ultimi 50 anni. Prima, nel 1974, come pionieri, Weitzman e Berger hanno esaminato il disegno degli studi clinici che riportavano l’uso dei GC nelle infezioni batteriche. All’inizio del decennio precedente, i GC ad alte dosi erano generalmente accettati dai professionisti. Nel 1995, le meta-analisi non hanno trovato alcun beneficio per i GC ad alte dosi nella sepsi e nello shock settico e negli anni successivi un’altra meta-analisi ha trovato un beneficio per una lunga durata di GC a basse dosi.

I trattamenti innovativi dei GC nella polmonite grave sono emersi dal campo dello shock settico. Inizialmente, Marik et al. hanno studiato che non c’era differenza tra il placebo e il gruppo di idrocortisone a basso dosaggio (10 mg/kg); al contrario, il ruolo dei GC ad alto dosaggio (dose media SD di metilprednisolone i.v. 677 508 mg per 9 7 giorni) valutato da Montón et al. stava dimostrando che i GC hanno diminuito le risposte infiammatorie sistemiche e polmonari (IL-6, conteggio neutrofilo BAL e CRP) nei pazienti ventilati meccanicamente. Nonostante la fornitura di un beneficio, questo studio manca di dimensioni del campione e dovrebbe essere notato l’utilizzo di antibiotici ad ampio spettro può attenuare la risposta infiammatoria nelle cellule alveolari e alleviare il danno polmonare indotto da ventilazione meccanica come visto in vitro di topi esperimento .

L’uso di GCs è stato più coerentemente discusso, tuttavia, l’uso di stress-dose o basso dosaggio GCs per pazienti con shock settico migliorare la funzione emodinamica e fornire beneficio di sopravvivenza . Quindi, è diventato un punto di svolta, basse dosi di GCs sono stati somministrati con successo in sepsi preliminare complicata con grave CAP, ha mostrato alcuni benefici diminuendo la mortalità, l’uso di ventilazione meccanica e la lunghezza del soggiorno. Anche se questo studio mostra l’effetto benefico di GCs, come lo studio precedente, il piccolo numero di partecipanti può distorcere l’efficacia del trattamento. Queste indagini hanno ringiovanito l’entusiasmo per valutare il trattamento con GCs a basso dosaggio nei pazienti con polmonite grave. I benefici potenziali di conferma, tra cui vantaggio di sopravvivenza, ridotto il numero di fallimenti del sistema di organi, la lunghezza della durata di ICU e ventilazione meccanica, mentre altri hanno mostrato qualche beneficio; due studi in risultati finali sono stati contraddetti o addirittura aumentato in accompagnamento effetti avversi.

Snijder et al. in uno studio eseguito in 213 pazienti ospedalizzati CAP ha dimostrato che 40 mg di prednisolone per 7 giorni o placebo, insieme con gli antibiotici, non ha mostrato differenza nel risultato clinico, nessun calo dei livelli di CRP, o più veloce attenuato di febbre e anche portare al fallimento tardivo. Il risultato ha mostrato una più frequente iperglicemia (2,3% contro 0,9% con ), così come superinfezione si è verificato 2,1% contro 1,9% ) e un paziente nel gruppo placebo sviluppato un’infezione fungina dopo che è stato trattato con idrocortisone. I risultati discordanti di Snijder et al. riguardo all’inclusione di pazienti con polmonite non grave hanno portato a un tasso più elevato di effetti avversi. L’effetto avverso può verificarsi a causa della resistenza agli antibiotici o ai GC stessi.

L’incidenza di un’infiammazione di rimbalzo dopo la soppressione iniziale da parte dei GC diventa una questione importante. In questo contesto, i GC inibiscono le citochine e altri mediatori infiammatori accelerati dalle infezioni batteriche che possono essere dannosi per l’ospite. Tuttavia, l’uso di GCs porta anche una grande influenza nella funzione immunitaria dei macrofagi e granulociti come le principali difese cellulari dell’ospite contro i batteri . Presupposto di infiammazione di rimbalzo è rilevato da CRP più alto nel gruppo prednisolone dopo 2 settimane che è stato inizialmente diminuito nella prima settimana. Questo probabilmente indica il fatto che GCs conferiscono beneficio nella prima, se dal meccanismo di soppressione delle citochine, attivazione di adrenergico, o miglioramento della relativa insufficienza surrenalica, ma precauzione nel loro uso dovrebbe ulteriormente indagare tra cui suscettibilità per l’infezione.

Come accennato in precedenza, gli studi pubblicati nei primi anni ’90 sono stati colpiti con “mega” dose GC utilizzando metilprednisolone (30 mg/kg) o desametasone (3-6 mg/kg) diviso in 2 giorni o singola dose in bolo. In seguito, gli studi hanno ottenuto l’indicazione di danno e di aumento drammatico della mortalità con il trattamento di GCs ad alte dosi per la sepsi. Infine, basse dosi di GCs <300 mg/giorno sono state utilizzate con successo negli studi sulla sepsi. E al giorno d’oggi, le raccomandazioni per l’uso di GCs in shock settico per la somministrazione sono di 200-300 mg/giorno di idrocortisone .

Le ipotesi di fondo sul successo GCs a basso dosaggio a queste dosi attenuato alcune risposte infiammatorie . Il miglioramento della risposta vasopressoria dei vasi periferici, l’aumento della pressione arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica aumentano l’immunità innata nei pazienti con shock settico e disturbi della coagulazione secondari a un’infezione. Queste sono le ragioni principali per cui i GC a basso dosaggio sono stati raccomandati in due grandi studi. Pertanto, i medici possono invertire lo shock e migliorare la sopravvivenza con i GC come dimostrato nello studio prospettico in doppio cieco riportato da Keh et al. In effetti, questo tipo di strategia potrebbe funzionare anche nella PAC grave; tuttavia, la durata della terapia sarà probabilmente da 3 giorni a 2 settimane con una lenta e progressiva diminuzione della dose. Nello studio di Meijvis et al. i GC sono stati somministrati una volta al giorno per 3 giorni, inoltre nello studio di Yildiz et al. i GC sono stati somministrati con infusione continua per 7 giorni, inoltre in uno studio di Confalonieri et al. i GC sono stati somministrati per circa 11,4 giorni. Al contrario, i risultati dell’analisi di Salluh et al. con 7 giorni continui o per via orale non hanno mostrato alcun miglioramento nel risultato clinico; inoltre, c’era anche un’indicazione di infiammazione di rimbalzo.

7. Ruolo dei glucorticosteroidi in condizioni specifiche

Le progressioni di malattie causate da virus respiratori sono spesso complicate da una grave polmonite. C’è una forte evidenza che le interazioni tra il ceppo pandemico e gli agenti patogeni respiratori batterici secondari sono legati all’alta incidenza di ARDS e lesioni polmonari. Studi precedenti hanno suggerito che la progressione della malattia verso l’insufficienza respiratoria può essere principalmente mediata dal sistema immunitario dell’ospite nonostante la diminuzione della replicazione virale. Enormi quantità di diverse citochine proinfiammatorie vengono rilasciate nel parenchima polmonare. L’evidenza ha suggerito che l’uso di corticosteroidi potrebbe ottenere un adeguato controllo dell’infiammazione eccessiva. Influenza

La maggior parte dell’influenza pandemica A/H5N1 e parte dei pazienti stagionali e pandemici H1N1 risultano in un risultato di deterioramento, sono a rischio di progredire rapidamente all’ipossiemia refrattaria-in necessità di ventilazione meccanica, quindi frequentemente complicato con polmonite grave, ARDS, e MODS. La valutazione del trattamento dell’uso di GCs nell’influenza aviaria umana è limitata e manca di casi. I GC sono stati usati clinicamente nella gestione dei pazienti H5N1 associati a ARDS a Hong Kong, Vietnam, Indonesia e Thailandia; per quanto riguarda i fattori di confondimento non c’era nessuna prova che mostrasse una terapia benefica dei GC nei pazienti H5N1.

Poi, pochi studi sugli animali sono stati condotti riguardo all’uso dei GC nell’influenza aviaria. L’efficacia del desametasone, un glucocorticoide potente e di lunga durata, non ha risposto nell’inibire lo sviluppo della sindrome respiratoria acuta associata all’ARDS indotta dal virus H5N1 nei topi.

Carter ha esaminato gli articoli e ha concluso che a causa dei fattori di confondimento e del fatto che non sono stati condotti grandi studi clinici randomizzati, non è stato possibile trarre alcuna conclusione, ma i GC possono avere effetto se somministrati a basse dosi e per un tempo sufficiente (7-10 giorni) .

Dallo scoppio dell’H1N1, una minoranza di pazienti potrebbe portare a una polmonite rapidamente progressiva in seguito a una lesione polmonare acuta (ALI)- sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). GCs sono stati spesso impostazione come terapia adiuvante oltre alla terapia antivirale e altre misure nel tentativo di sopprimere il danno causato dalla risposta immunitaria.

Burn-Buisson et al. trovato che corso precoce di GCs (mediana dose iniziale di 270 mg equivalente idrocortisone al giorno per una mediana di 11 d) in pazienti con influenza A/H1N1 polmonite associata a ARDS può essere pericoloso, con maggiore mortalità e più probabilità di avere superinfezione . Effetto benefico miglioramento del punteggio di lesione polmonare, punteggi di disfunzione d’organo multipli, e basso tasso di mortalità riportato da Quispe Laime et al. prolungato bassa-moderata dose di GCs pazienti con grave ARDS ricevuto metilprednisolone (1 mg / kg / giorno), e altri ricevuto idrocortisone (300 mg / giorno) per una durata di giorni . Un risultato clinico migliore fornito anche da Kudo et al. è che i GC insieme alla somministrazione precoce di agenti antivirali alla polmonite con wheezing e possibilmente senza wheezing a causa di H1N1 può prevenire la progressione del paziente alla polmonite grave.

L’aggiunta di una bassa dose di metilprednisolone in infusione ad una dose di stress (1 mg/kg/24 h) come terapia di salvataggio su 7 giorni mostra anche lo svezzamento da ECMO e ventilazione meccanica invasiva, e ridurre gradualmente i livelli di CRP e livelli di procalcitonina. Altri 2 studi sono stati associati ad una terapia benefica significato in pazienti gravemente malati che erano insensibili ad altri trattamenti, inoltre portando ad un rapido miglioramento con risoluzione degli infiltrati polmonari e può diminuire la carica virale di H1N1 . Al contrario, gli studi di Liem et al. hanno ipotizzato che il trattamento con metilprednisolone (1-3 mg/kg/die per un massimo di 7 giorni) sia progredito verso la mortalità (65% contro 29%; ) . Altri studi suggeriscono che non c’era alcun beneficio nel migliorare i sintomi, ma i GC aumentavano il tasso di mortalità . Questi risultati erano simili a quelli per la terapia GCs nel trattamento dell’influenza aviaria .

GCs utilizzato in pazienti con influenza incorporato con maggiore mortalità. Un importante è che il virus dell’influenza è legato alla polmonite virale grave, infatti danno alveolare diffuso può sviluppare, alto carico virale riflette reazioni intense citochine e infiammazione sistemica. Si suggerisce che i GC possono giocare un ruolo nell’aumento della replicazione del virus. Certamente, gli effetti peggiorano i sintomi e la malattia che finiscono con la mortalità.

7.2. SARS

Dallo scoppio nel 2003, una malattia respiratoria, causata da coronavirus o ben nota come SARS, si è rapidamente diffusa in alcune parti del mondo; molti studi hanno dimostrato una terapia empirica con GCs per trattare la SARS. A quel tempo, poiché l’urgenza dell’epidemia internazionale non permetteva il tempo per studi di efficacia, i medici in Canada e Hong Kong hanno trattato i primi pazienti con ribavirina per via endovenosa, attività antivirale ad ampio spettro, e poi seguiti da una terapia empirica con GCs e altri trattamenti.

Hien et al. Ho et al. hanno confermato che la somministrazione precoce di idrocortisone è stata avviata in <7 giorni di malattia associata a una carica virale plasmatica significativamente più elevata nella seconda e terza settimana; la durata della viremia può anche essere prolungata. Ho et al. hanno raccomandato che l’uso iniziale di metilprednisolone ad impulso (500 mg/die) ha un beneficio più efficace come la riduzione del ricovero in terapia intensiva, il miglioramento della ventilazione meccanica e il tasso di mortalità; è anche dimostrato di essere più sicuro rispetto al basso dosaggio. Pertanto, i GC a basso dosaggio hanno anche fornito una prognosi migliore nei sintomi dei pazienti affetti da SARS e hanno migliorato la funzione polmonare. Negli studi sui pazienti affetti da SARS a Guangzhou, 121 dei 152 pazienti critici (79,6%) hanno ricevuto i GC a una dose media giornaliera di 133,5 102,3 mg, che ha mostrato l’effetto benefico dei GC sulla mortalità e sui giorni di ospedalizzazione più brevi .

Nell’ottobre 2003, l’OMS ha istituito un gruppo di studio internazionale per il trattamento della SARS nella gestione della SARS e ha dimostrato le opzioni di trattamento ottimale per affrontare la SARS. Questa revisione sistematica ha riportato gli effetti sommari di ribavirina, lopinavir, ritonavir (LPV/r), GCs, IFN di tipo I, immunoglobulina intravenosa (IVIG), o plasma convalescente in relazione a (1) inibizione della replicazione di SARS-CoV in vitro, (2) mortalità o morbilità nei pazienti con SARS, e (3) effetti sull’ARDS nei pazienti adulti .

7.3. La polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP)

La polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) rimane l’infezione opportunistica ad alto rischio più comune nei pazienti associati al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). La PCP ha contribuito come una delle più comuni malattie infettive mortali, non solo nei pazienti infettati dall’HIV ma anche nei pazienti non HIV con condizioni di immunosoppressione.

L’efficacia dei GCs coadiuvanti nel ridurre la mortalità e la morbilità della polmonite da P. jirovecii nei pazienti HIV è stata dimostrata in una serie di studi clinici. Una meta-analisi di Briel et al. di sei studi clinici randomizzati eseguiti nell’ultimo decennio ha dimostrato che il trattamento aggiuntivo con GC era protettivo contro la polmonite da P. jirovecii. I rapporti di rischio per la mortalità complessiva per la terapia aggiuntiva con GCs erano 0,54 (95% intervallo di confidenza 0,38-0,79) a 1 mese e 0,67 (0,49-0,93) a 3 mesi di follow-up. È stato suggerito che, in questi pazienti, i GCs adiuvanti potrebbero prevenire la necessità di ventilazione meccanica e diminuire la mortalità. La combinazione trimetoprim-sulfametossazolo insieme a GCs come agente primario per la terapia di profilassi è stato risposto risultato migliore in pazienti con ipossiemia.

GCs mostrano beneficio in diverse condizioni legate all’HIV e come terapia aggiuntiva in Pneumocystis carinii polmonite. I dati esistenti supportano l’uso del prednisone a 80 mg al giorno e rastremato in 3 settimane nella gestione della polmonite grave da P jirovecii. Il dosaggio rastremato dei GC per 6-8 settimane è un’opzione ragionevole nel ripristino delle cellule T. È stato anche ipotizzato che il trattamento con GCs può beneficiare nell’infezione da HIV riducendo le componenti autoimmuni alla deplezione dei CD4. Tuttavia, ci sono stati potenziali effetti collaterali che possono affermare in immunosoppressione che sono legati ad una maggiore incidenza di infezioni batteriche, herpes simplex e herpes zoster occorrenza, e potenziale sviluppo di sarcoma di Kaposi. Sembra rilevante se il fattore di rischio di PJP è probabile che sia evoluto nelle impostazioni non-HIV in cui è stata somministrata una terapia con agenti immunosoppressivi. L’uso di GCs ha preceduto come uno degli agenti che contribuiscono più frequentemente.

Le malattie di base più frequentemente osservate PJP erano tumori ematologici maligni (54%), trapianto di organi solidi (17,4%), disturbi infiammatori (13%), e cancro solido (10,8%). I pazienti con tumore al cervello che hanno ricevuto GC sono anche sospettati di essere a rischio. Mancanza di beneficio e aumento del fattore di rischio di PJP dimostrato in quelle alte dosi di GCs in pazienti con lupus eritematoso sistemico. Oltre a questi risultati negativi, il ruolo benefico dell’applicazione in pazienti non-HIV ha ipotizzato che l’aggiunta di GCs ad alte dosi (≥60 mg di prednisone equivalente al giorno) ha migliorato il recupero nei casi di PCP grave negli adulti non-HIV. I GC prima, insieme o dopo la terapia antibiotica specifica possono ridurre le complicazioni respiratorie, risolvere rapidamente le distorsioni architettoniche sul torace HRCT nei pazienti immunocompromessi non HIV.

Fino a quando non ci saranno più linee di evidenza per dirigere la pratica, i medici dovrebbero continuare a valutare e riconoscere i pazienti che sono potenzialmente da iscrivere al trattamento e alla profilassi e considerare il rischio e il beneficio dei GC aggiuntivi nei pazienti HIV e non-HIV.

8. Conclusione

Lo studio delle prove sull’efficacia dei GC ha fornito una significativa riduzione dei livelli dei marcatori di infiammazione sistemica e la durata della ventilazione meccanica, soggiorno ICU e diminuire la mortalità. GCs hanno anche una vasta gamma nella diminuzione del rilascio di citochine, come quelli sui livelli di interleuchina-6 plasma, conta dei neutrofili, livelli di CRP nel siero, e BAL.

Anche se non c’erano abbastanza linee prove che suggeriscono che GCs può essere considerato come trattamento aggiuntivo a causa del suo effetto dannoso e ancora sconosciuto risultato clinico, dovremmo considerare che se la risposta a GCs è inefficace, efficace, o dannoso è influenzato dal dosaggio del farmaco e durata della somministrazione. Abbiamo riassunto che un dosaggio da basso a moderato di GCs fornisce un risultato benefico. Il potenziale effetto benefico durante la somministrazione di GCs può essere diminuito se l’interruzione del trattamento non è preceduta da una lenta rastremazione e può portare a un’infiammazione di rimbalzo notata dall’aumento del valore CRP. Una migliore comprensione dell’interazione tra i GC sistemici e la risposta immunitaria è necessaria prima di raccomandare il loro uso nel trattamento della polmonite grave.

Fino a quando i risultati dei nuovi studi che sono già in corso sono pubblicati, sembra ragionevole pensare che alcuni pazienti potrebbero beneficiare dell’uso dei GC, come i pazienti con polmonite grave di alcune eziologie, quelli con insufficienza surrenale, e quelli che sviluppano shock settico con una scarsa risposta alle manovre di rianimazione con liquidi e perfusione di ammine pressorie. Abbiamo suggerito per gli studi futuri di prestare attenzione a iscrivere un regime di trattamento standardizzato, compresi i tempi, il dosaggio, la formulazione, la durata e la lunghezza della conicità.

Contributo degli autori

Felinda Ariani e Kaixiong Liu hanno contribuito a questo articolo in modo uguale.

Riconoscimenti

Questa ricerca è stata sponsorizzata dal National Basic Research Program (973 Program) in Cina (2013 CB531402), il Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012), e Shanghai Leading Talent Projects (no. 036, 2010).