Un catalizzatore (centro) basato sull’iridio (palla blu) può tagliare un atomo di idrogeno (palle bianche) da un gruppo metile terminale (in alto e in basso a sinistra) per aggiungere un composto boro-ossigeno (rosa e rosso) che è facilmente scambiabile con gruppi chimici più complicati. La reazione funziona su semplici catene di idrocarburi (reazione in alto) o su composti di carbonio più complicati (reazione in basso). La squisita selettività di questa reazione catalitica è dovuta al gruppo metile (giallo) che è stato aggiunto al catalizzatore di iridio. Le palline nere sono atomi di carbonio; il rosso è l’ossigeno; il rosa è il boro. (UC Berkeley image by John Hartwig)
Il legame chimico più comune nel mondo vivente – quello tra carbonio e idrogeno – ha resistito a lungo ai tentativi dei chimici di aprirlo, contrastando gli sforzi per aggiungere nuove campane e fischietti alle vecchie molecole a base di carbonio.
Ora, dopo quasi 25 anni di lavoro dei chimici dell’Università della California, Berkeley, quei legami idrocarburici – due terzi di tutti i legami chimici nel petrolio e nella plastica – hanno pienamente ceduto, aprendo la porta alla sintesi di una vasta gamma di nuove molecole organiche, compresi i farmaci basati su composti naturali.
“I legami carbonio-idrogeno sono di solito parte della struttura, la parte inerte di una molecola”, ha detto John Hartwig, la cattedra Henry Rapoport in chimica organica alla UC Berkeley. “E’ stata una sfida e un Santo Graal della sintesi essere in grado di fare reazioni in queste posizioni perché, fino ad ora, non c’è stato nessun reagente o catalizzatore che permetta di aggiungere qualcosa al più forte di questi legami.”
Hartwig e altri ricercatori avevano precedentemente mostrato come aggiungere nuovi gruppi chimici ai legami C-H che sono più facili da rompere, ma potevano solo aggiungerli alle posizioni più forti di semplici catene di idrocarburi.
Nel numero del 15 maggio della rivista Science, Hartwig e i suoi colleghi della UC Berkeley hanno descritto come utilizzare un catalizzatore di nuova concezione per aggiungere gruppi chimici funzionali al più difficile dei legami carbonio-idrogeno da rompere: i legami, tipicamente alla testa o alla coda di una molecola, dove un carbonio ha tre atomi di idrogeno attaccati, quello che viene chiamato un gruppo metile (CH3).
“I legami C-H primari, quelli su un gruppo metile alla fine di una catena, sono i meno ricchi di elettroni e i più forti”, ha detto. “Tendono ad essere i meno reattivi dei legami C-H.”
Il postdoc Raphael Oeschger dellaUC Berkeley ha scoperto una nuova versione di un catalizzatore basato sul metallo iridio che apre uno dei tre legami C-H su un gruppo metile terminale e inserisce un composto di boro, che può essere facilmente sostituito con gruppi chimici più complessi. Il nuovo catalizzatore era più di 50 volte più efficiente dei catalizzatori precedenti e altrettanto facile da lavorare.
“Ora abbiamo la capacità di fare questi tipi di reazioni, che dovrebbero permettere alle persone di fare rapidamente molecole che non avrebbero fatto prima”, ha detto Hartwig. “Non direi che queste sono molecole che non avrebbero potuto essere fatte prima, ma la gente non le avrebbe fatte perché ci sarebbe voluto troppo tempo, troppo tempo e sforzo di ricerca, per farle”. Ogni anno, quasi un miliardo di libbre di idrocarburi sono utilizzati dall’industria per fare solventi, refrigeranti, ritardanti di fiamma e altri prodotti chimici e sono il tipico punto di partenza per sintetizzare i farmaci.
‘Chirurgia esperta’ sugli idrocarburi
Per dimostrare l’utilità della reazione catalitica, il postdoc Bo Su della UC Berkeley e i suoi colleghi del laboratorio l’hanno usata per aggiungere un composto di boro, o borano, a un atomo di carbonio terminale, o primario, in 63 diverse strutture molecolari. Il borano può poi essere scambiato con qualsiasi numero di gruppi chimici. La reazione mira specificamente ai legami C-H terminali, ma funziona ad altri legami C-H quando una molecola non ha un C-H terminale.
John Hartwig nel suo ufficio UC Berkeley. (UC Berkeley foto per gentile concessione del College of Chemistry)
“Facciamo un legame boro-carbonio usando i borani come reagenti – sono solo un paio di passi dal veleno per formiche, l’acido borico – e quel legame carbonio-boron può essere convertito in molte cose diverse”, ha detto Hartwig. “Classicamente, si può fare un legame carbonio-ossigeno da questo, ma si può anche fare un legame carbonio-azoto, un legame carbonio-carbonio, un legame carbonio-fluoro o altri legami carbonio-alogeno. Quindi, una volta fatto il legame carbonio-boro, ci sono molti composti diversi che possono essere fatti.”
Il chimico organico Varinder Aggarwal dell’Università di Bristol ha definito la reazione catalitica come “chirurgia esperta” e ha caratterizzato la nuova tecnica della UC Berkeley come “sofisticata e intelligente”, secondo la rivista Chemical and Engineering News
Una potenziale applicazione, ha detto Hartwig, è l’alterazione dei composti naturali – sostanze chimiche da piante o animali che hanno proprietà utili, come l’attività antibiotica – per renderli migliori. Molte aziende farmaceutiche oggi si concentrano sui biologici – molecole organiche, come le proteine, utilizzate come farmaci – che potrebbero anche essere alterati con questa reazione per migliorare la loro efficacia.
“Nel corso normale, si dovrebbe tornare indietro e rifare tutte quelle molecole dall’inizio, ma questa reazione potrebbe consentire di farle direttamente”, ha detto Hartwig. “Questo è un tipo di chimica che permetterebbe di prendere quelle strutture complesse che la natura produce e che hanno un’attività biologica intrinseca e migliorare o alterare quell’attività biologica apportando piccole modifiche alla struttura”.”
Ha detto che i chimici potrebbero anche aggiungere nuovi gruppi chimici alle estremità delle molecole organiche per prepararle alla polimerizzazione in lunghe catene mai sintetizzate prima.
“Potrebbe permettere di prendere molecole che sarebbero naturalmente abbondanti, molecole di origine biologica come gli acidi grassi, ed essere in grado di derivatizzarle all’altra estremità per scopi polimerici”, ha detto.
La lunga storia dellaUC Berkeley con i legami C-H
I chimici hanno cercato a lungo di fare aggiunte mirate ai legami carbonio-idrogeno, una reazione indicata come attivazione C-H. Un sogno ancora irrealizzato è quello di convertire il metano – un sottoprodotto abbondante, ma spesso sprecato, dell’estrazione del petrolio e un potente gas serra – in un alcol chiamato metanolo che può essere usato come punto di partenza in molte sintesi chimiche nell’industria.
Robert Bergman, il Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emerito, del Dipartimento di Chimica.
Nel 1982, Robert Bergman, ora professore emerito di chimica della UC Berkeley, dimostrò per la prima volta che un atomo di iridio poteva rompere un legame C-H in una molecola organica e inserire se stesso e un ligando collegato tra il carbonio e l’idrogeno. Pur essendo un importante progresso nella chimica organica e inorganica, la tecnica era poco pratica – richiedeva un atomo di iridio per ogni legame C-H. Dieci anni dopo, altri ricercatori trovarono un modo per usare l’iridio e altri cosiddetti metalli di transizione, come il tungsteno, come catalizzatore, dove un singolo atomo poteva rompere e funzionalizzare milioni di legami C-H.
Hartwig, che era uno studente laureato con Bergman alla fine degli anni ’80, ha continuato a sbattere sui legami C-H non reattivi e nel 2000 ha pubblicato un articolo su Science descrivendo come usare un catalizzatore a base di rodio per inserire il boro nei legami C-H terminali. Una volta inserito il boro, i chimici potevano facilmente sostituirlo con altri composti. Con successivi miglioramenti alla reazione e cambiando il metallo da rodio a iridio, alcuni produttori hanno usato questa reazione catalitica per sintetizzare farmaci modificando diversi tipi di legami C-H. Ma l’efficienza per le reazioni ai legami C-H metilici alle estremità delle catene di carbonio è rimasta bassa, perché la tecnica richiedeva che le sostanze chimiche reattive fossero anche il solvente.
Con l’aggiunta della nuova reazione catalitica, i chimici possono ora attaccare le sostanze chimiche in quasi ogni tipo di legame carbonio-idrogeno. Nella reazione, l’iridio taglia un atomo di idrogeno terminale, e il boro lo sostituisce; un altro composto di boro galleggia via con l’atomo di idrogeno rilasciato. Il team ha attaccato un nuovo ligando all’iridio – un gruppo metile chiamato 2-metilfenantrolina – che ha accelerato la reazione da 50 a 80 volte rispetto ai risultati precedenti.
Hartwig riconosce che questi esperimenti sono un primo passo. Le reazioni variano dal 29% all’85% nella loro resa del prodotto finale. Ma sta lavorando a dei miglioramenti.
“Per noi, questo dimostra, sì, che si può fare questo, ma avremo bisogno di fare catalizzatori ancora migliori. Sappiamo che l’obiettivo finale è raggiungibile se possiamo aumentare ulteriormente i nostri tassi di un fattore 10, diciamo. Poi, dovremmo essere in grado di aumentare la complessità delle molecole per questa reazione e ottenere rendimenti più elevati”, ha detto Hartwig. “È un po’ come un miglio di quattro minuti. Una volta che sai che qualcosa può essere realizzato, molte persone sono in grado di farlo, e la prossima cosa che sai, stiamo correndo un miglio di tre minuti e tre quarti.”
Altri coautori del documento sono Isaac Yu, uno studente laureato al primo anno; l’ex studente in visita Christian Ehinger, ora all’ETH Zürich, un’università pubblica di ricerca in Svizzera; il postdoc Erik Romero e il laureando Sam He.