Emocromatosi

Sei sicuro della diagnosi?

L’emocromatosi è una condizione in cui l’assorbimento di ferro dalla mucosa intestinale è in eccesso rispetto alla perdita di ferro o al bisogno di un individuo. Si tratta di una malattia progressiva, che di solito colpisce gli adulti, che porta a ritenzione e danni nei tessuti parenchimali tra cui il fegato, il cuore, il pancreas e la pelle.

A cosa si dovrebbe prestare attenzione nell’anamnesi?

I sintomi iniziali sono spesso aspecifici, quindi è importante considerare l’emocromatosi come una considerazione diagnostica per i sintomi non descrittivi come la fatica cronica, le caratteristiche del diabete mellito, artralgia e perdita della libido. I sintomi più comuni dell’emocromatosi ereditaria sono debolezza, dolore addominale o dolori articolari. Molti casi sono asintomatici. L’ascendenza nordeuropea è importante, e la frequenza dell’emocromatosi ereditaria è più alta nelle popolazioni o nei discendenti nordeuropei.

Cercare la malattia o i sintomi in altri membri della famiglia, la storia di abuso o ingestione di alcol, l’aumento dell’ingestione di ferro o dell’acido ascorbico. Anche se l’ingestione/supplementazione è una causa rara di sovradosaggio di ferro in individui normali, in quelli con emocromatosi, i sintomi possono essere legati a rapporti di ingestione di ferro aumentato. Tutti i pazienti con porfiria cutanea tarda dovrebbero essere testati per l’emocromatosi, poiché la frequenza allelica è più alta in questo gruppo. Il sovraccarico di ferro persistente in coloro che presentano la porfiria cutanea tarda può essere dovuto all’emocromatosi sottostante.

Riscontri caratteristici all’esame fisico

La presenza di un aumento della pigmentazione della pelle, epatomegalia, diabete mellito, splenomegalia, artropatia, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie, artrite e ipogonadismo sarebbero ideali per suggerire l’emocromatosi. Tuttavia, uno o pochi in combinazione devono essere considerati con sospetto per fare una diagnosi precoce. Il colore bronzeo stereotipato è un segno molto tardivo ed è raramente osservato nelle fasi precedenti. Inoltre, le tonalità osservate riportate sono di solito più vicine a un marrone o a un grigio scuro. L’iperpigmentazione può essere generalizzata ma è spesso più evidente nelle aree esposte al sole (Figura 1).

Figura 1.

La pelle sopra i genitali esterni, le pieghe del ginocchio e del gomito, le areole dei capezzoli, il margine palpebrale e le cicatrici possono anche diventare scure. La pelle può essere sottile e vellutata con peli radi e delicati nelle regioni facciale, pubica e ascellare. Altre manifestazioni cutanee includono xerosi/ittiosi, atrofia, koilonychia e tutti i sintomi cutanei che possono suggerire un danno al fegato, come eritema palmare, peli pubici radi, angiomi a ragno e ittero.

È importante notare che i sintomi cutanei possono non presentarsi fino a quando non si sono accumulate concentrazioni tossiche di ferro, che di solito richiedono decenni. Nel momento in cui un paziente si presenta con disturbi cutanei, è probabile che abbia acquisito danni irreversibili agli organi. In questa fase, le concentrazioni di ferro accumulate nel fegato e nel pancreas possono essere fino a 50-100 volte le cifre normali e circa cinque volte il normale nella pelle Quindi, la pigmentazione della pelle è di solito una manifestazione tardiva della malattia.

Prima della scoperta del gene HFE, il diabete di bronzo era presente nella maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi. Tuttavia, l’enfasi sulla diagnosi precoce e sullo screening dei membri della famiglia ha diminuito la frequenza dei reperti cutanei. Una maggiore consapevolezza della malattia e dei suoi sintomi precoci ha portato a una diagnosi e a un trattamento più tempestivi, che prevengono i danni da sovraccarico di ferro a lungo termine.

Risultati attesi degli studi diagnostici

Poiché l’emocromatosi coinvolge potenzialmente più di un sistema di organi, è importante riferire un caso sospetto a un medico di famiglia o a un internista generale che può poi coordinare gli esami, i test e i risultati di varie specialità, oltre ai test genetici. La malattia epatica, pancreatica, cardiaca e articolare dovrebbe essere confermata dall’esame fisico, dalla radiografia e dai test funzionali standard per questi organi. È probabile che un paziente con emocromatosi possa avere bisogno di cure da parte di reumatologia, endocrinologia, cardiologia, ginecologia, patologia ed ematologia, oltre alla dermatologia, a causa del potenziale accumulo di ferro nei tessuti parenchimali.

Se il dermatologo vuole iniziare a indagare prima che sia possibile un rinvio, allora le riserve di ferro possono essere valutate attraverso la misurazione del ferro sierico, la percentuale di saturazione della transferrina e la misurazione della concentrazione di ferritina nel siero (per i valori normali, vedi sotto). La percentuale di saturazione della transferrina e il livello di ferritina sierica forniscono un test di screening semplice e affidabile per l’emocromatosi, compresa la fase pre-cirrotica della malattia. Se uno dei due test è anormale per due o più volte, il paziente dovrebbe essere indirizzato al test genetico.

Biopsia ed elastografia a risonanza magnetica: Oggi, l’elastografia a risonanza magnetica è usata per valutare la fibrosi al posto della biopsia epatica. Tuttavia, se questo metodo di imaging non è disponibile, la biopsia epatica mostrerà un eccesso di ferro visibile all’esame istologico del tessuto epatico, in particolare dopo la colorazione con ferrocianuro di potassio. Anche le biopsie della pelle mostrano cambiamenti caratteristici. L’aumento della melanina e dell’emosiderina si trova più spesso nelle ghiandole sudoripare, ma anche i vasi sanguigni e il tessuto dermico possono contenere depositi. Stabilire o escludere la presenza di cirrosi epatica è fondamentale per determinare la prognosi e il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare. I risultati della biopsia epatica non alterano la strategia di trattamento.

Saturazione della transferrina a digiuno: Una saturazione della transferrina a digiuno persistentemente superiore al 45-50% (il riferimento è 15-50% per gli uomini e 12-45% per le donne) è il primo marcatore di sovraccarico di ferro. I pazienti con saturazione della transferrina elevata in due o più occasioni dovrebbero fare il test del gene HFE.

Ferritina sierica: Il range di riferimento è 12-150ng/mL per le donne e 12-300ng/mL per gli uomini. La ferritina riflette l’aumento delle riserve di ferro, ma può anche aumentare con il consumo di alcol, le malattie epatiche e le malattie acute. Se la ferritina è elevata, si raccomanda di prendere un altro campione, assicurandosi che il paziente sia stato a digiuno, per valutare i livelli una seconda volta. Se sono ancora elevati su una seconda volta, allora si raccomanda il rinvio al test del gene HFE, in particolare se la saturazione della transferrina è anche alta o borderline.

Test genetici: I metodi basati sulla reazione a catena della polimerasi possono essere utilizzati per diagnosticare una forma ereditaria di emocromatosi. Il DNA può essere ottenuto dal sangue o da cellule buccali. L’emocromatosi ereditaria è diagnosticata in pazienti con sovraccarico di ferro se il test del gene HFE mostra omozigosi C282Y o eterozigosi composta C282Y/H63D. Un test genetico negativo non confuta la diagnosi.

Tutti i parenti di primo grado adulti di pazienti con emocromatosi ereditaria dovrebbero essere testati per le mutazioni C282Y e H63D. L’omozigosi nella posizione C282Y del gene HFE rappresenta la maggior parte dei casi di emocromatosi. Il test genetico dovrebbe essere eseguito con il consenso informato e un’adeguata consulenza.

Flebotomia o venesizzazione: I pazienti dovrebbero essere indirizzati all’ematologia per la flebotomia se la diagnosi è stata confermata dai test. La flebotomia misura l’estensione del sovraccarico di ferro mentre tratta la malattia a basso costo e basso rischio. Gli ematologi possono anche raccomandare ulteriori test per escludere il deposito di ferro dovuto a una malattia ematologica.

Le flebotomie vengono solitamente eseguite fino a quando la ferritina sierica scende a livelli indicativi di carenza di ferro e possono poi essere continuate una volta ogni pochi mesi o secondo necessità. Il ferro rimosso può essere calcolato assumendo che 500ml di sangue contengano circa 250mg di ferro. La quantità di ferro rimosso con la flebotomia è un ottimo indicatore del carico di ferro; questo si basa sul volume di sangue e sul tempo limite tra le flebotomie.

Conferma della diagnosi

Porfiria cutanea tarda. La porfiria cutanea tarda (PCT) comporta un difetto e una ridotta attività del quinto enzima della sintesi dell’eme nel fegato uroporfirinogeno decarbossilasi (URO-D). La diminuzione dell’attività di URO-D porta all’accumulo di porfirine in circolazione nel sangue. La circolazione e il deposito di porfirine nella pelle portano alla reattività con la luce, producendo specie reattive dell’ossigeno che spiegano la pelle fotosensibile e vescicante vista nelle aree esposte al sole nella maggior parte dei pazienti.

Altri risultati cutanei includono una maggiore fragilità della pelle, ipertricosi del viso, cicatrici atrofiche e lattime. La condizione è spesso sporadica ma può essere dovuta a una carenza dell’enzima uroporfirinogeno decarbossilasi causata da una mutazione autosomica dominante nel gene. Nella PCT familiare di tipo 2, l’attività dell’URO-D è diminuita in tutti i tessuti, ma nei tipi 1 (sporadico) e 3 (familiare), l’enzima è diminuito solo negli epatociti.

Il meccanismo esatto del sovraccarico di ferro nei pazienti PCT è sconosciuto. Tuttavia, la frequenza della mutazione 845A (C282Y) è significativamente aumentata nei pazienti con porfiria cutanea tarda (PCT), quindi la porfiria cutanea tarda può essere un importante marcatore cutaneo per mutazioni HFE o omozigosi. Viceversa, l’eredità di una o più mutazioni del gene HFE può aumentare la suscettibilità alla PCT. Circa l’80% dei pazienti con PCT ha un grado di emosiderosi epatica, che va da lieve a grave, e l’uso della flebotomia per diminuire le riserve di ferro e diminuire la produzione di porfirina migliora il risultato clinico.

Il test del gene HFE dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti che presentano la porfiria cutanea tarda. Altri fattori di rischio per la PCT sporadica sono l’esposizione agli antimalarici, l’ingestione di alcol o estrogeni esogeni e l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana o virus dell’epatite. La terapia con clorochina ha dimostrato di essere sicura ed efficace nel trattamento di pazienti con PCT familiare o sporadica con assenza di emocromatosi correlata. Se un paziente con PCT è eterozigote o omozigote per una mutazione del gene HFE, allora la flebotomia dovrebbe essere la terapia di prima linea perché la clorochina non diminuisce i marcatori di ferro nel siero con la stessa efficacia in questi pazienti.

La malattia di Addison. Il morbo di Addison (Figura 2) è molto raro e risulta da un’insufficiente produzione di glucocorticoidi e mineralocorticoidi da parte delle ghiandole surrenali. I pazienti possono avere un oscuramento della pelle che include aree non esposte al sole, in particolare nelle pieghe delle mani, vecchie cicatrici, area dei capezzoli e mucosa buccale. I pazienti di solito hanno anche anomalie elettrolitiche e bassa pressione sanguigna.

Figura 2.

La malattia di Wilson. La malattia di Wilson è una malattia genetica raramente riscontrata che causa un metabolismo difettoso del rame, che porta al deposito di rame nel fegato e in altri organi. A differenza dell’emocromatosi, di solito si presenta nell’infanzia o nell’adolescenza e comprende segni clinici del sistema nervoso centrale (SNC) come la bava, i cambiamenti del linguaggio, l’incoordinazione e le anomalie nell’andatura e nelle abilità motorie fini. Alcuni pazienti possono anche avere comportamenti compulsivi, aggressività o altri risultati psichiatrici.

Oltre all’iperpigmentazione, alcuni hanno lunule azzurre, una tonalità bluastra alla base dell’unghia. Ittero, angiomi a ragno, eritema palmare e pigmentazione ipermelanotica possono svilupparsi dal deposito di rame nel fegato. Gli anelli di Kayser-Fleischer sono patognomonici della malattia di Wilson. Appaiono come un anello marrone-verde ruggine intorno alla cornea e possono essere visti più facilmente usando una lampada a fessura dell’oculista (Figura 3).

Figura 3.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

L’emocromatosi ereditaria è più comune in quelli di origine nord europea. Il disordine ereditato più spesso richiede omozigosi al locus C282Y (845A) del gene HFE, anche se l’eterozigosi composta a C282Y e H63D, e rare mutazioni, possono anche portare ad un eccessivo assorbimento di ferro. Un europeo del Nord, occidentale e centrale su 200 è omozigote per il locus C282Y del gene HFE. Gli italiani, i greci e gli ebrei ashkenaziti sono a minor rischio poiché queste popolazioni hanno una frequenza allelica inferiore.

Anche se la penetranza è più comunemente un problema con i disturbi autosomici dominanti, sembra essere un problema nell’emocromatosi ereditaria. Dal trenta al cinquanta per cento di coloro che hanno genotipi omozigoti non hanno evidenza clinica di emocromatosi. Molti fattori, tra cui il consumo di alcol, l’assunzione di ferro nella dieta, la perdita di sangue associata alle mestruazioni e alla gravidanza e la donazione di sangue, influenzano l’espressione. L’età e il sesso sono i principali modificatori per i seguenti motivi:

I primi sintomi di solito si sviluppano tra i 40-60 anni a causa del tempo necessario per l’accumulo di concentrazioni tossiche di ferro.

I sintomi clinici sono più comunemente visti negli uomini che nelle donne, poiché le donne hanno le mestruazioni mensili e spesso hanno perdite di sangue durante la gravidanza. Inoltre, gli uomini di 50 anni o più hanno un rischio maggiore di sviluppare la cirrosi epatica.

Il carico di ferro può avere effetti aggravanti in individui più anziani che sono già soggetti a invecchiamento/ingiallimento delle cellule. Il carico di ferro è raro prima del secondo decennio di vita a causa del maggiore fabbisogno di ferro nei bambini e negli adolescenti. L’emocromatosi giovanile presenta un difetto genetico unico rispetto alle altre forme della malattia. Maschi e femmine possono essere colpiti con uguale probabilità, e i sintomi di solito si presentano prima dei 30 anni.

Il decorso della malattia è più rapido e grave e può includere ipogonadismo ipogonadotropo e insufficienza cardiaca. L’emocromatosi neonatale è caratterizzata da insufficienza epatica e può portare rapidamente alla morte del neonato. I neonati con questa malattia di solito hanno una forte storia familiare.

Lo stile di vita e i fattori ambientali possono anche aggravare o prevenire il sovraccarico di ferro. Il consumo di alcol e l’infezione da virus dell’epatite C sono entrambi fattori di rischio per la cirrosi. L’aumento dell’assunzione di alcol può portare ad un inizio più precoce dell’emocromatosi ereditaria sintomatica anche se l’alcol non è la causa diretta dell’aumento dell’assorbimento del ferro. È stata osservata l’associazione della cirrosi alcolica con un aumento delle quantità di emosiderina epatica.

La donazione di sangue riduce la progressione del carico di ferro. La vitamina C aiuta l’assorbimento del ferro dalla dieta. I tannini nel tè inibiscono l’assorbimento del ferro dalla dieta. Gli inibitori della pompa protonica alterano l’acidità dell’intestino e quindi sopprimono l’assorbimento del ferro non eme della dieta nell’emocromatosi ereditaria.

Alcuni sudafricani preparano bevande fermentate in recipienti di ferro, e il consumo di grandi quantità di questo tipo di alcol per molti anni può portare all’emocromatosi acquisita. Il contenuto di ferro aumenta durante la fermentazione, e poiché il contenuto di alcol è spesso basso, grandi quantità possono essere consumate regolarmente, soprattutto dagli uomini. L’indulgenza giornaliera può portare fino a 50-100mg di integrazione di ferro, che è molto più grande del fabbisogno normale. Il ferro ferrico ingerito è facilmente assorbito.

I pazienti che ricevono ripetutamente trasfusioni di sangue per talassemia major, anemia sideroblastica, o altre condizioni ematologiche possono anche acquisire un sovraccarico di ferro.

Qual è la causa della malattia?

Genetica

La maggior parte dei casi di emocromatosi ereditaria dimostra un’eredità autosomica recessiva. Cioè, sono necessarie due copie del gene alterato, una per ogni genitore, perché una persona sviluppi gravi complicazioni e sovraccarico di ferro.

Anche se ci sono stati alcuni casi di sovraccarico di ferro per i quali nessuna anomalia genetica ha potuto essere sequenziata, ci sono due mutazioni nel gene HFE che sono più comuni nel tipo ereditario adulto. Nella prima, l’adenina è inserita al posto della guanina in posizione 845, che codifica per la tirosina (Y) invece della cisteina (C) (C282Y). La seconda è una mutazione più debole e comporta la sostituzione della guanina con la citosina in posizione 187, che porta all’inserimento dell’aminoacido aspartato (D) al posto dell’istidina (H) (H63D) durante la sintesi proteica.

Gli eterozigoti composti hanno un gene recessivo per C282Y e uno per H63D e possono anche avere un aumento delle riserve di ferro. Il leggero aumento del ferro epatico risultante dall’eterozigosi può agire come un cofattore che modifica l’espressione di altre malattie come la porfiria cutanea tarda (PCT) e la steatoepatite non alcolica. Anche gli altri geni coinvolti nel metabolismo del ferro possono acquisire mutazioni, ma queste mutazioni sono più rare.

Frequentemente, l’eredità di mutazioni in altri quattro geni (epcidina (HAMP), recettore 2 della transferrina (TFR2), ferroportina (SLC40A1), ed emojuvelina (HFE2, ex HJV)) può causare la malattia. Le mutazioni nelle proteine HFE2 e HAMP si vedono nell’emocromatosi giovanile, che spesso si presenta in adolescenti e giovani adulti approssimativamente tra i 15-30 anni di età.

Patogenesi: come i difetti genetici portano ad un aumentato assorbimento del ferro

L’assorbimento del ferro è regolato nella mucosa intestinale in base alla quantità all’interno delle riserve di ferro del corpo e al livello di eritropoiesi. Nell’emocromatosi ereditaria, l’assorbimento della mucosa è maggiore del fabbisogno corporeo. Anche se l’assorbimento del ferro può essere regolato dal bisogno di ferro, il corpo non ha acquisito metodi sufficienti per eliminare il surplus.

Nel sovraccarico di ferro, la quantità di ferro presente è troppo grande per il corpo da gestire. La transferrina deve assumersi l’onere di mettere al sicuro il ferro quando i livelli aumentano all’inizio del processo della malattia. Con un ulteriore innalzamento, il ferro si lega ad altre proteine circolanti nel plasma, e questi complessi di ferro possono rilasciare più facilmente il ferro e creare il maggior danno attraverso la deposizione e l’ossidazione agli organi parenchimali. Il rischio di cirrosi epatica e l’insorgenza dei sintomi aumentano quando la ferritina sierica supera i 1.000 µg/L.

L’esatta funzione della proteina HFE non è stata completamente chiarita. È una proteina di membrana che assomiglia alle proteine MHC di classe 1 e interagisce con la ß-2-microglobulina. Il suo effetto sull’assorbimento del ferro è pensato per essere attraverso l’associazione con il recettore della transferrina, e attraverso l’inibizione dell’interazione del recettore con la transferrina plasmatica. La mutazione 845A risulta nella sostituzione di una cisteina che normalmente forma un legame disolfuro all’interno della molecola. Questa sostituzione impedisce il legame della proteina alla ß-2-microglobulina e quindi il trasporto della proteina HFE alla superficie cellulare.

Per complicare ulteriormente le cose, ci sono altri geni e proteine coinvolte nell’omeostasi del ferro. La maggior parte dei percorsi non sono completamente compresi, e la conoscenza attuale è composta da frammenti del quadro completo. L’epcidina, codificata dal gene HAMP, è stata trovata importante nell’omeostasi del ferro grazie al suo ruolo di regolatore negativo dell’assorbimento del ferro dall’intestino. Si lega alla ferroportina e impedisce l’ingresso del ferro nel plasma dall’enterocita. Nell’emocromatosi, si pensa che l’epcidina sia carente, il che significa che il passaggio del ferro dagli enterociti al plasma avviene liberamente e l’accumulo continua sregolato. I meccanismi esatti che regolano la sintesi dell’epcidina non sono ancora spiegati.

Il nostro bilancio del ferro rimane leggermente positivo a causa dell’assorbimento quotidiano di ferro dalla dieta, di solito pochi milligrammi al giorno. Poiché l’assorbimento quotidiano avviene in piccoli incrementi, l’accumulo dei livelli necessari per i sintomi o i danni d’organo a lungo termine potrebbe richiedere molti anni. Pertanto, la maggior parte dei soggetti con emocromatosi ereditaria hanno 40-60 anni al momento in cui si presentano i sintomi. Questo accumulo di ferro avviene per gradi. I sintomi precoci o non descrittivi come affaticamento, artralgia, perdita della libido si presentano di solito prima che le riserve di ferro siano aumentate in modo misurabile.

A questo punto del processo della malattia, viene fornito al plasma più ferro di quanto sia necessario, e le concentrazioni plasmatiche di ferro possono essere influenzate da integratori di ferro e altri fattori ambientali. Pertanto, le concentrazioni di ferro nel plasma e la saturazione della transferrina nel plasma aumenteranno. La transferrina plasmatica è quindi il test più utile per controllare l’emocromatosi nelle fasi iniziali. Nel corso degli anni, più ferro sarà immagazzinato dagli epatociti del fegato come ferritina e dai macrofagi in altri tessuti come epcidina. Il test più utile per valutare il grado di accumulo di ferro nelle fasi successive della malattia è la concentrazione di ferritina nel siero (per i valori di riferimento, vedere Test diagnostici).

L’accumulo di ferro nei tessuti parenchimali diversi dal fegato causa danni ai rispettivi organi, tra cui il cuore, le articolazioni, il pancreas, la milza e gli organi endocrini, sebbene i meccanismi esatti non siano stati completamente chiariti. È stato postulato che il ferro in eccesso può portare alla distruzione per reazione dei radicali liberi all’interno del corpo e attraverso la formazione del radicale idrossile, che danneggia i polisaccaridi, il DNA e gli enzimi.

Fattori ambientali

È importante notare che non tutti gli omozigoti C282Y sviluppano un’emocromatosi sintomatica. Anche se la maggior parte dei malati di emocromatosi sono omozigoti del gene C282Y, l’omozigosi non porta alla manifestazione della malattia in tutti. Fattori ambientali come il consumo di alcol, le trasfusioni di sangue e l’integrazione di ferro possono precipitare l’insorgenza.

L’alcol

È stato dimostrato che un forte consumo di alcol diminuisce la sopravvivenza a causa del danno epatico alcolico o della cirrosi e può anche portare all’insorgenza anticipata dell’emocromatosi ereditaria sintomatica anche se l’alcol non è la causa diretta di un maggiore assorbimento di ferro. L’associazione della cirrosi alcolica con l’aumento delle quantità di emosiderina epatica è stata osservata.

Anemie e trasfusioni di sangue

I pazienti che soffrono di un’anemia cronica possono presentare caratteristiche simili a quelle trovate nell’emocromatosi ereditaria. La talassemia major è complicata da emocromatosi più comunemente di qualsiasi altro tipo di anemia. Le anemie diseritropoietiche congenite sono caratterizzate dalla sintesi difettosa di entrambi i globuli rossi maturi e spesso precedono il sovraccarico di ferro. I pazienti che ricevono ripetutamente trasfusioni di sangue per la talassemia major, l’anemia sideroblastica o altre condizioni ematologiche possono anche acquisire un sovraccarico di ferro.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

La deposizione di ferro nelle cellule parenchimali porta a danni irreversibili agli organi nel tempo se la malattia non viene trattata. Cirrosi del fegato, diabete mellito bronzeo, artrite, cardiomiopatia e ipogonadismo ipogonadotropo sono risultati clinici che indicano una maggiore gravità e uno stadio più avanzato.

Il fegato è di solito il primo organo ad essere colpito poiché la ferritina è la principale proteina di stoccaggio del ferro presente negli epatociti, e molti pazienti sintomatici presentano epatomegalia. L’eccesso di ferro può causare la formazione di collagene e la cicatrizzazione che porta alla cirrosi. L’ipertensione portale e le varici esofagee non sono così comuni nell’emocromatosi come nella cirrosi alcolica o virale, anche se la presenza di angiomi a ragno e ginecomastia può indicare l’abuso di alcol. La fibrosi epatica può diminuire con i trattamenti di venesizzazione, ma la cirrosi di lunga durata è irreversibile.

Il carcinoma epatocellulare è un’importante complicazione tardiva, poiché c’è una maggiore probabilità nei pazienti adulti con emocromatosi e cirrosi. Anche dopo l’attuazione della terapia di venesizzazione e la rimozione del ferro, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi in quelli con danno epatico irreversibile.

La pigmentazione eccessiva della pelle è presente nei pazienti con malattia avanzata. Il caratteristico colore bronzeo non è spesso osservato. Di solito, una tonalità metallica o grigio ardesia risulta da un aumento della melanina e del ferro nel derma. La pigmentazione è di solito generalizzata, ma a volte può essere più evidente sulle superfici estensorie, la dorsale delle mani, la parte inferiore delle gambe, le regioni genitali, il viso, il collo e le cicatrici. Nella maggior parte dei pazienti, il colore della pelle migliora con i trattamenti di flebotomia e la rimozione del ferro.

Il diabete mellito è più probabile che si sviluppi in pazienti con una storia familiare di diabete. L’alterazione della tolleranza al glucosio può svilupparsi in assenza di diabete o cirrosi a causa di un’alterata secrezione di insulina. Il deposito di ferro si verifica solo nelle cellule beta all’interno degli isolotti e di solito non si trova nelle cellule alfa. Anche se le cellule esocrine all’interno del pancreas hanno il sovraccarico di ferro più pesante, la maggior parte dei casi non descrive sintomi relativi alla funzione esocrina alterata. L’alterazione della tolleranza al glucosio viene invertita dalla flebotomia. Tuttavia, una volta che il diabete diventa grave, la cirrosi è di solito presente, e la flebotomia non può più invertire la resistenza all’insulina.

La perdita della libido, l’impotenza, l’amenorrea, l’atrofia testicolare e la peluria rada del corpo derivano dall’ipogonadismo e dalla compromissione dell’asse ipotalamo-ipofisario da depositi di ferro. L’ipogonadismo è dovuto alla carenza di gonadotropina, e la compromissione è molto probabilmente a livello dell’ipofisi, poiché la somministrazione di ormone di rilascio gonadotropico non è solitamente utile. Poiché il deposito di emosiderina nell’ipofisi è principalmente localizzato alle cellule gonadotrope, la secrezione di altri ormoni ipofisari anteriori e posteriori non è drasticamente compromessa.

L’ipogonadismo può essere legato ai pochi casi di osteoporosi riscontrati tra i pazienti affetti da emocromatosi. La diminuzione della funzione sessuale è un sintomo molto importante in quanto è spesso presente nelle forme iniziali della malattia ed è quasi sempre presente nei pazienti più giovani.

L’artropatia è riportata nel 40-85% dei pazienti sintomatici ed è spesso un reclamo iniziale. La seconda e la terza articolazione metacarpo-falangea sono di solito le prime ad essere colpite. Il coinvolgimento delle articolazioni interfalangee prossimali, il restringimento radiografico dello spazio articolare e la distruzione della cartilagine sono spesso evidenti nell’emocromatosi. L’artropatia è stata valutata come il reperto clinico con il maggior impatto sulla qualità della vita da 50 pazienti affetti da emocromatosi consecutiva, quindi la consultazione di un reumatologo può essere molto preziosa per quanto riguarda la cura del paziente. La rimozione del ferro in eccesso ha poco effetto sull’ipogonadismo o sull’artropatia.

I pazienti giovani, come quelli con emocromatosi giovanile, presentano frequentemente manifestazioni cardiache, tra cui la cardiomiopatia congestizia con dilatazione ventricolare bilaterale, battiti ectopici ventricolari e inversione appiattita delle onde T. Le aritmie suggeriscono una cattiva prognosi. Le manifestazioni cardiache sono quasi sempre la causa di morte nei pazienti giovani. Se il ferro non viene rimosso, la morte avviene di solito entro un anno.

L’insufficienza cardiaca congestizia può svilupparsi rapidamente, ma la prognosi migliora drasticamente se il ferro viene rimosso prima che le concentrazioni raggiungano livelli critici. Se la diagnosi non viene fatta e il trattamento non viene attuato fino a quando si raggiungono concentrazioni elevate, allora la malattia irrimediabile e la sopravvivenza ridotta portano a prognosi peggiore.

Opzioni di trattamento

Il trattamento dell’emocromatosi per coloro che hanno sviluppato un sovraccarico di ferro consiste in una venesizzazione per tutta la vita, nel monitoraggio dei livelli di ferro e in una terapia che affronti qualsiasi danno d’organo.

Flebotomia

I pazienti devono essere indirizzati a ematologia per i trattamenti di venesizzazione. La flebotomia settimanale o bisettimanale di 400-500mL deve essere effettuata fino al raggiungimento della carenza di ferro. Serve anche per valutare il carico di ferro. Poiché un’unità di sangue da 500 mL contiene 200-250 mg di ferro, la quantità rimossa dovrebbe essere calcolata dopo ogni trattamento.

Durante la terapia di resezione, l’assorbimento di ferro nell’intestino sale a livelli elevati, e può rimanere al di sopra della norma anche dopo che la carenza di ferro è stabilita e mantenuta, quindi ai pazienti dovrebbe essere consigliato di ridurre il consumo di ferro e l’integrazione. La flebotomia settimanale può in alcuni casi continuare per alcuni anni prima che il livello di ferritina sierica scenda sotto i 50 µg/L. Una volta che questo si verifica, la flebotomia viene effettuata come necessario per mantenere i livelli di ferritina tra 50 e 100 µg/L.

Agenti chelanti

Quando l’anemia o l’ipoproteinemia è grave, gli agenti chelanti, come la deferoxamina, possono essere utili. Deferasirox (Exjade) è un nuovo agente chelante orale che è efficace nella talassemia e nel sovraccarico di ferro secondario. Il suo ruolo nel sovraccarico di ferro primario deve ancora essere stabilito. Anche la deferoxamina può essere efficace, ma il farmaco può essere scomodo, a causa del metodo di somministrazione, e costoso.

Affrontare il danno d’organo

Si raccomanda il rinvio ai rispettivi specialisti. La perdita della libido e il cambiamento delle caratteristiche sessuali secondarie sono di solito gestiti con una terapia ormonale sostitutiva o con gonadotropine. Il grado di coinvolgimento cardiaco può essere valutato tramite radiografia, elettrocardiografia e altri test cardiaci prima di iniziare i trattamenti di venesectomia. Il consumo di alcool dovrebbe essere evitato completamente poiché aumenta il rischio di cirrosi.

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

La resezione per tutta la vita e il monitoraggio dei livelli di ferro sono solitamente necessari ed è il trattamento di scelta grazie alla capacità di valutare il sovraccarico di ferro della procedura non invasiva. Il trattamento per i danni d’organo segue la gestione classica del particolare sistema d’organo con il rinvio allo specialista appropriato. La pigmentazione della pelle diminuirà man mano che il ferro viene rimosso.

I nuovi chelanti del ferro per via orale, come il deferiprone e il deferasirox, sono promettenti per coloro che hanno difficoltà a tollerare la flebotomia, ma al momento non ci sono studi per guidare la pratica. Anche la deferoxamina è efficace, in particolare nel sovraccarico di ferro secondario alle anemie. Tuttavia, il farmaco deve essere somministrato attraverso infusioni sottocutanee notturne, il che è scomodo. Inoltre, il trattamento con deferoxamina è costoso.

Sono state osservate riduzioni sia dell’assorbimento del ferro non eme con la dieta che del fabbisogno venoso nei pazienti con emocromatosi ereditaria a cui sono stati prescritti inibitori della pompa protonica (PPI). Sebbene ci siano pochi dati sull’uso e l’efficacia nell’emocromatosi, è utile considerarli come un’aggiunta alla flebotomia in futuro.

Gestione del paziente

I parenti di primo grado dei pazienti con emocromatosi, omozigoti C282Y ed eterozigoti composti dovrebbero essere testati con il test del gene HFE, la saturazione della transferrina a digiuno e la ferritina. Il test genetico dei membri della famiglia dovrebbe essere condotto anche se gli studi sul ferro sono normali, perché alcuni omozigoti C282Y sviluppano un sovraccarico di ferro più tardi nella vita. Complicazioni tardive come il diabete di bronzo e la cirrosi possono essere evitate se la mutazione viene identificata prima che le riserve di ferro raggiungano livelli tossici.

La donazione regolare di sangue può proteggere dal sovraccarico di ferro ed è raccomandata. Evitare gli integratori di ferro e vitamina C è anche utile sia per gli individui asintomatici che per quelli sottoposti a trattamenti di flebotomia. Le diete che limitano la quantità di ferro assorbibile dovrebbero essere implementate. Il paziente di solito ha bisogno di programmare controlli per tutta la vita ogni pochi mesi o secondo le istruzioni per il monitoraggio.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Il rischio di fibrosi dovrebbe essere monitorato nei pazienti con emocromatosi che hanno anche la psoriasi e stanno ricevendo una terapia con metotrexato. Nell’infezione cronica da HCV le mutazioni HFE non sono più comuni, ma alcuni pazienti hanno un aumento del ferro epatico. Prima di iniziare la terapia antivirale in questi pazienti, è ragionevole eseguire una terapia di flebotomia per rimuovere le riserve di ferro in eccesso, poiché ciò riduce i livelli degli enzimi epatici. Ci può essere un’associazione tra omozigosi a C282Y e ulcerazioni venose alle gambe.

Quali sono le prove?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Questo è uno dei principali testi sulle malattie ereditarie. I capitoli forniscono una descrizione approfondita delle malattie genetiche e degli errori congeniti del metabolismo. L’ottava edizione spiega le mutazioni e le malattie che causano così come la patogenesi in grande dettaglio. Anche se l’ultima pubblicazione risale al 2000, i capitoli sono scritti da rinomati esperti del settore. La parte 14, capitolo 127 sull’emocromatosi è scritta da autori che hanno contribuito significativamente al campo della genetica, tra cui Ernest Beutler e Arno G. Motulsky.
Il dottor Ernest Beutler era un ematologo e scienziato biomedico che ha contribuito con dati che hanno portato a spiegare le eziologie delle anemie, della malattia di Gaucher, dei disturbi del metabolismo del ferro e della malattia di Tay-Sachs. È stato anche tra i primi a identificare l’inattivazione dell’X come base genetica del mosaicismo tissutale nei mammiferi femmina e gli è stato conferito il premio alla carriera dall’American Society of Hematology. Il Dr. Arno G. Motulsky è professore emerito attivo di medicina e genetica, medico frequentatore dell’ospedale dell’Università di Washington, divisione di genetica medica, dipartimento di medicina, Università di Washington, Seattle Washington. È stato premiato con il Lifetime Achievement Award dall’American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) ed è il fondatore del campo della farmacogenetica. Il capitolo sull’emocromatosi ha fornito un’ampia spiegazione dei difetti genetici, della patogenesi e delle opzioni di trattamento per la malattia tra le altre malattie genetiche.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. “Emocromatosi legata all’HLA e altre forme di sovraccarico di ferro”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(I dottori Peter D. Bloom e A. Patrick MacPhail sono docenti presso il Dipartimento di Medicina dell’Università di Witwatersrand Medical School a Johannesburg, Sud Africa. Il Dr. Victor R. Gordeuk è Direttore del Centro per la Malattia Falciforme, Direttore della Divisione di Ematologia e Oncologia, e Professore di Medicina nel College of Medicine del George Washington University Medical Center di Washington, DC. Ogni numero di Dermatologic Clinics si concentra su un singolo argomento rilevante per la diagnosi e il trattamento delle condizioni dermatologiche e mira a fornire informazioni per i medici praticanti e residenti. L’articolo HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload era sotto l’argomento della rivista “Genodermatoses with Malignant Potential.” L’articolo discute il potenziale aumento della suscettibilità dei pazienti affetti da emocromatosi HLA-linked e sovraccarico di ferro africano al carcinoma epatocellulare.)

Englander, L, Friedman, A. “Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Il Journal of Drugs in Dermatology è una pubblicazione peer-reviewed che fornisce informazioni su metodi, tecniche e terapia farmacologica. È la pubblicazione ufficiale dell’International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) e della Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Raggiunge 14.500 professionisti della sanità dermatologica. “Sovraccarico di ferro e malattie cutanee: enfasi sulle correlazioni clinicopatologiche” è una rassegna che affronta le malattie in cui il ferro può essere implicato, tra cui emocromatosi ereditaria, porfiria cutanea tarda, malattia venosa cronica, ferite diabetiche, scottature e cancro della pelle. Fornisce anche un breve riassunto del normale metabolismo del ferro.)

Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif ha creato uno dei testi dermatologici più popolari e più amati attraverso Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. All’interno delle sue pagine, il Dr. Habif trasmette le conoscenze relative a diagnosi, aspetto e sintomi, trattamenti e complicazioni delle malattie dermatologiche. Il testo è chiaramente organizzato nelle principali categorie di malattie dermatologiche ed è spiegato concisamente con testo, tabelle e molte immagini. Il libro non è solo adatto a dermatologi e specializzandi in dermatologia, ma è anche utilizzato da medici generici nei loro studi.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Prurito generalizzato che rivela l’emocromatosi ereditaria”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Il prurito generalizzato è raramente il sintomo di presentazione dell’emocromatosi. Tuttavia, i dottori Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc e Guillot presentano un caso in cui il prurito era il sintomo di presentazione in un paziente a cui è stata successivamente diagnosticata l’emocromatosi ereditaria. Questa referenza fornisce spunti di riflessione per i dermatologi con pazienti affetti da prurigo o prurito generalizzato. Il caso è presentato in una rivista internazionale, peer-reviewed che presenta articoli in dermatologia e venereologia.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail? Psoriasi, metotrexate e emocromatosi genetica”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central offre centinaia di riviste su argomenti di scienza, tecnologia e medicina. Tutti gli articoli peer-reviewed pubblicati sono gratuiti e costantemente disponibili online. L’articolo “Un cocktail di fibrosi epatica? Psoriasi, metotrexate ed emocromatosi genetica” affronta i problemi che un medico può incontrare quando somministra la terapia con metotrexate a un paziente con psoriasi ed emocromatosi ereditaria. Si tratta quindi di un riferimento più specifico e non è inteso come una spiegazione generale dell’emocromatosi. Gli autori, i dottori Joseph Mathew e May Y. Leong, sono entrambi del Dipartimento di Istopatologia del Royal Cornwall Hospital di Truro, Regno Unito e quindi usano il loro background in patologia per parlare dei fattori di rischio per la fibrosi epatica in questo sottogruppo di pazienti.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. “Emocromatosi e test familiari. Cosa dovrebbe fare un medico di famiglia”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5 (Australian Family Physician è la rivista ufficiale del Royal Australian College of General Practitioners che mira a guidare i medici generici australiani, i ricercatori e gli educatori attraverso la diagnosi e il trattamento presentando informazioni rilevanti in descrizioni concise e illustrazioni. I dottori Jennifer Newstead, Martin Delatycki e Mary Anne Aitken forniscono una descrizione pratica e veloce dell’emocromatosi, della diagnosi e del trattamento e illustrano l’applicazione delle informazioni fornite attraverso due casi di studio.)

Pietrangelo, A. “Emocromatosi ereditaria: patogenesi, diagnosi e trattamento”. Gastroenterologia. vol. 139. 2010. pp. 16(L’articolo del Dr. Antonello Pietrangelo fornisce una revisione dell’emocromatosi da una prospettiva gastroenterologica. Gastroenterologia è la rivista ufficiale dell’American Gastroenterological Association (AGA) Institute. L’informazione all’interno delle sue pagine copre sia la scienza di base che quella clinica, oltre a recensioni su argomenti importanti. Questo particolare articolo è sull’emocromatosi e spiega la patogenesi, la diagnosi e il trattamento del disturbo. Il Dr. Pietrangelo è nella Seconda Divisione di Medicina Interna e Centro per l’Emocromatosi dell’Università di Modena a Modena, Italia. Gastroenterology è al 1° posto su 65 riviste nella categoria Gastroenterologia ed Epatologia sul Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “Principi di medicina interna”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine è il primo libro di testo medico venduto in tutto il mondo ed è un riferimento autorevole per i medici praticanti, i residenti e gli studenti durante i loro tirocini. Il libro spiega i processi di malattia secondo i sintomi che presenta, le opzioni di trattamento e i livelli, e le sezioni di fisiopatologia. Gli aggiornamenti finali per la 17esima edizione sono datati 2 ottobre 2007. Quindi, questa è una risorsa relativamente attuale. Gli autori sono tutti leader nella medicina interna: alcuni lavorano con il National Institute of Health, e altri lavorano e insegnano in prestigiosi centri medici e università come Harvard Medical School, University of California e Northwestern University, Feinberg School of Medicine a Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “Fattori che influenzano il fenotipo della malattia e la penetranza in emocromatosi”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(La genetica umana discute tutti gli argomenti all’interno del vasto campo della genetica umana tra cui la struttura e l’organizzazione dei geni, gli studi di associazione delle malattie, la diagnostica molecolare e la genetica del cancro tra numerosi altri argomenti. L’articolo, “Fattori che influenzano il fenotipo della malattia e la penetranza nell’emocromatosi HFE”, rivede il coinvolgimento dell’epcidina nell’omeostasi del ferro, la penetranza e l’espressività nell’emocromatosi HFE, l’influenza di vari modificatori nell’emocromatosi e l’influenza dei modelli murini sulla nostra comprensione della malattia. I dottori J. Rochett e Kaiss Lassoued scrivono dall’Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine ad Amiens, Francia. I dottori G. Le Gac e C. Férec lavorano al Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne a Brest, Francia. Il Dr. K.J.H. Robson è attualmente presso il Weatherall Institute of Molecular Medicine e l’Università di Oxford, John Radcliffe Hospital a Oxford, Regno Unito.