Background
I marcatori tumorali sono sostanze prodotte dal tumore stesso o dall’ospite in risposta a un tumore. Questi marcatori possono essere misurati nel sangue o nelle secrezioni corporee.1 Il marcatore ideale dovrebbe essere specifico per ogni tipo di tumore, rilevato nei tumori piccoli, con una concentrazione direttamente proporzionale alle dimensioni, misurabile con metodi semplici ed economici e non essere elevato in pazienti sani o con processi benigni.2 Il primo marcatore tumorale riconosciuto fu la proteina Bence Jones in pazienti con mieloma multiplo. Esistono molti e diversi marcatori tumorali e le loro funzioni sono varie. Queste ultime possono includere, tra le altre, quelle ormonali, enzimatiche e isoenzimatiche.1,2
Il marcatore tumorale più comunemente usato nelle malattie gastrointestinali è il Ca 19-9.3 È un antigene associato a un tumore isolato e inizialmente utilizzato in una tecnica di ibridoma di cellule della milza di topo con cellule umane di cancro colorettale.4 Questo marcatore è usato principalmente nei tumori pancreatici per il monitoraggio, come risposta al trattamento, prognosi e anche l’individuazione di recidive o metastasi.5 Tuttavia, può essere elevato in processi benigni come: steatosi epatica, colangite,6,7 colecistite, endometriosi, pancreatite, litiasi renale e cisti epatiche o renali,8-10 fibrosi polmonare e atelettasia.6-11 Falsi positivi sono stati riportati anche da interferenze. I più noti sono il fattore reumatoide o quelli dovuti alla presenza di anticorpi eterofili.12 Non è quindi un marcatore specifico.
Nel sospetto di una malattia intestinale maligna, il marcatore Ca 19-9 ha una sensibilità dell’80%, una specificità del 90%, un valore predittivo positivo del 69% e un valore predittivo negativo del 90%,13,14 ma una sfida diagnostica si pone quando c’è un aumento di questo marcatore, senza prova di un tumore.15,16
Si riporta un caso di persistente elevazione del marcatore Ca 19-9 in un paziente con dolore addominale cronico e perdita di peso, insieme all’approccio chirurgico utilizzato e al successivo follow-up. Inoltre, è stata fatta una revisione della letteratura relativa al caso.
Caso clinico
Un paziente maschio di 56 anni, con una storia di litiasi renale bilaterale, un doppio catetere J nel 2013 e resezione transuretrale della prostata, a causa di iperplasia prostatica ostruttiva in 2 occasioni.
Si è presentato con sintomi clinici di 4 anni di insorgenza, con dolori addominali diffusi che si irradiano alla regione lombare con un’intensità di 5/10, coliche, con periodi di remissione completa, accompagnati da stipsi cronica, flatulenza e gonfiore addominale. Ha anche dichiarato di aver perso 8 kg di peso in 3 mesi senza una ragione apparente. Il trattamento medico è stato somministrato come trattamento per il disturbo gastrointestinale funzionale.
Data la persistenza del dolore addominale, della costipazione e del gonfiore nonostante il trattamento medico, è stato avviato un protocollo di studio esaustivo e sono stati trovati livelli di Ca 19-9 di 115,9U/ml. Lo studio è stato completato da una radiografia del torace, un clistere per il colon, un’endoscopia e una colonscopia, senza risultati degni di nota.
Un marker tumorale è stato richiesto una seconda volta che ha dato come risultato livelli di 124,3U/ml. Fu fatta un’ecografia del fegato e dei dotti biliari (Fig. 1) che fu completata da una tomografia assiale computerizzata (Fig. 2), una risonanza magnetica nucleare (Fig. 3) e un’ecografia endoscopica (Fig. 4). Negli studi richiesti sono stati riportati: cisti renali ed epatiche, litiasi renale, processo infiammatorio cronico del fegato e un’immagine suggestiva di polipo della colecisti. A causa di questi risultati, il paziente è stato indirizzato al servizio di chirurgia gastrointestinale. La valutazione è iniziata con una nuova richiesta di un marker tumorale e sono stati trovati livelli di 161,9U/ml.
Epatico con pattern ecografico spesso, suggestivo di un processo infiammatorio cronico. Si osserva un’immagine isoecogena alla parete, probabilmente suggestiva di un polipo di 14 mm (freccia) nel collo.
Immagini ipodense (frecce), sul parenchima epatico che non sono migliorate sull’applicazione del mezzo di contrasto. Aumento della densità del parenchima epatico.
Lesioni ipo e iperintense in sequenze pesate in T2, con tendenza a coesistere e senza unione con il dotto biliare (freccia dritta). Cisti renali bilaterali (freccia curva).
Lesione iperecogena di 10mm sulla sua superficie, che non proietta un’ombra acustica posteriore, che può corrispondere ad un polipo vescicolare contro fango biliare (freccia).
A seguito di questi risultati e del persistente innalzamento del Ca 19-9, è stato deciso un approccio chirurgico utilizzando la laparoscopia diagnostica a causa della probabilità di cancro alla cistifellea. La procedura laparoscopica è stata eseguita senza complicazioni, e sono state trovate molteplici lesioni nodulari giallastre su tutta la superficie epatica (Fig. 5) suggestive di metastasi epatiche, oltre a semplici cisti epatiche. È stata eseguita una biopsia epatica per confermare la diagnosi ed è stata inviata per l’analisi intraoperatoria. La patologia ha riportato amartomi biliari, compatibili con i complessi di von Meyenburg. La procedura è proseguita con una colecistectomia standard. Il referto patologico finale fu: colecistite cronica senza polipo, macro e micro steatosi vescicolare inferiore al 10% (Fig. 6).
Lesioni multiple in tutto l’epatico, suggestivo di carcinomatosi, oltre alle cisti epatiche semplici.
Immagine microscopica con tecnica Masson, dove si osservano amartomi biliari e corpuscoli grassi, nel parenchima epatico (frecce) (colorazione tricromica di Masson; ingrandito 10×).
Il periodo post-operatorio si è evoluto in modo soddisfacente, senza complicazioni e il paziente è stato dimesso 24h dopo l’intervento. Dopo 2 anni di follow up, in ambulatorio, il paziente ha dichiarato di avere un leggero miglioramento dei sintomi, senza più perdita di peso ma con persistenza di addome leggermente gonfio e costipazione, e con occasionali dolori addominali. L’ultimo controllo del Ca 19-9 ha mostrato livelli di 187,8U/ml. Le analisi non hanno rivelato alcuna prova di malattia biliopancreatica o di tumori gastrointestinali. Solo quello riportato in precedenza (cisti epatiche e renali, litiasi renale) è stato trovato.
Discussione
L’elevazione del Ca 19-9 senza prova di neoplasia è un problema diagnostico. Uno studio in Cina ha dimostrato che su 62.976 pazienti sani e asintomatici, l’1,3% ha presentato un’elevazione significativa del Ca 19-9 e ha richiesto ulteriori esami per escludere la presenza di neoplasie facendo uso di risorse pubbliche senza, in alcuni casi, raggiungere una diagnosi definitiva.17 Finora non ci sono state linee guida specifiche, anche se in questo studio si raccomanda un algoritmo di studio per i pazienti con elevazione di questo marcatore, e consisterebbe in un follow-up mensile, trimestrale e semestrale dei pazienti con livelli di marker di controllo e ulteriori studi di consulenza.17
Il caso che presentiamo è quello di un paziente con elevazione di Ca 19-9 per oltre un anno, dove sono state escluse neoplasie maligne, ma con molteplici malattie benigne associate all’elevazione del marcatore. Si è deciso di eseguire un intervento chirurgico a causa del ritrovamento di un polipo della cistifellea di oltre 10 mm, con sospetto di cancro alla cistifellea. Nell’intraprendere la laparoscopia diagnostica, sono state osservate molteplici lesioni nodulari suggestive di metastasi epatiche. Tuttavia, gli studi intraoperatori hanno riportato i complessi di von Meyenburg, noti anche come amartomi biliari.
Questa malattia benigna è caratterizzata da lesioni circolari, isolate e irregolari a forma di campana.18 Si trovano sotto la capsula di Glisson, sono di consistenza soda, grigia o gialla, circondate da uno spesso stroma fibroso. È stata anche determinata al microscopio una dilatazione cistica dei dotti biliari ricoperti da un singolo strato di epitelio cubico semplice. Ha una prevalenza dello 0,68-2,9%. Sono clinicamente asintomatici e, allo stesso tempo, vengono scoperti incidentalmente.19,20 Quando i sintomi sono presenti, generalmente producono segni di colangite con febbre ricorrente o dolore addominale diffuso. Non influiscono sui test di funzionamento del fegato.18
Nella tomografia assiale computerizzata, sono state osservate lesioni inferiori a 1,5 cm con bordi irregolari, che non appaiono migliorate quando viene applicato un mezzo di contrasto. Nella risonanza magnetica, in T1, si possono osservare lesioni cistiche ipointense e in T2 lesioni iperintense senza unione dei dotti biliari.20 La diagnosi differenziale includeva: metastasi epatiche,21 carcinoma epatocellulare, microascessi, schistosomiasi, malattie granulomatose e cisti epatiche.19
In accordo con quanto recensito in letteratura, sono stati riportati alcuni casi di degenerazione maligna a colangiocarcinoma22 , o addirittura epatocarcinoma, ed è quindi importante un monitoraggio regolare.
E’ da notare che, nel caso del nostro paziente, erano presenti valori elevati di Ca 19-9 e questi erano addirittura più alti che nei controlli precedenti, ma senza evidenza di malignità. La causa dell’elevazione di questo marcatore sembra essere legata alla steatosi epatica riportata nella biopsia, insieme alla presenza di litiasi renale e di cisti sia epatiche che renali.21
Infine, questo caso rappresenta una sfida diagnostica poiché, nonostante l’elevazione del marcatore tumorale, non vi sono prove di tumore. Esistono diverse malattie associate all’elevazione di questa proteina ed è quindi necessario uno stretto monitoraggio del paziente. Inoltre è necessario un algoritmo per i pazienti sani con livelli elevati di marcatore Ca 19-9 per ridurre i costi e migliorare la qualità dell’assistenza sanitaria.
Conflitto di interessi
Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.