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- 2 giugno 2020
Eisai Co. (Sede centrale: Tokyo, CEO: Haruo Naito, “Eisai”) ha annunciato oggi che la sua filiale statunitense Eisai Inc. ha lanciato il suo antagonista dei recettori dell’orexina scoperto in-house DAYVIGO™ (lemborexant) CIV per il trattamento degli adulti con insonnia, caratterizzato da difficoltà nell’insorgenza del sonno e/o nel mantenimento del sonno negli Stati Uniti.S. il 1° giugno 2020.
Scoperto nei laboratori di ricerca Eisai di Tsukuba e sviluppato internamente, DAYVIGO è un composto a piccole molecole. Il meccanismo d’azione nel trattamento dell’insonnia si presume essere attraverso l’antagonismo dei recettori dell’orexina1. Il sistema di segnalazione del neuropeptide orexina svolge un ruolo nella veglia1. Bloccando il legame dei neuropeptidi che promuovono la veglia, l’orexina A e l’orexina B ai recettori dell’orexina OX1R e OX2R, si pensa di sopprimere l’impulso della veglia. Lemborexant si lega ai recettori dell’orexina OX1R e OX2R e agisce come antagonista competitivo (valori IC50 di 6,1 nM e 2,6 nM, rispettivamente).
DAYVIGO è stato approvato negli Stati Uniti dalla US Food and Drug Administration (FDA) sulla base dei risultati del programma di sviluppo clinico di lemborexant, che comprendeva due studi pivotali di fase 32 (SUNRISE 1 e SUNRISE 2) in quasi 2.000 pazienti adulti con insonnia.
SUNRISE 1 era uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e attivo, a gruppi paralleli, su soggetti adulti di sesso femminile di età pari o superiore a 55 anni e su soggetti di sesso maschile di età pari o superiore a 65 anni che soddisfacevano i criteri del DSM-5 (il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali – quinta edizione) per il disturbo di insonnia. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio nella latenza al sonno persistente (LPS; definito come il numero di minuti dallo spegnimento delle luci ai primi 10 minuti consecutivi di non veglia) dal basale alla fine del trattamento (giorno 29/30), come misurato dal monitoraggio della polisonnografia notturna (PSG). Gli endpoint secondari di efficacia in SUNRISE 1 erano la variazione media dal basale alla fine del trattamento (giorno 29/30) nell’efficienza del sonno (SEF) e la veglia dopo l’inizio del sonno (WASO) misurata dalla PSG. In SUNRISE 1, DAYVIGO 5 mg e 10 mg hanno dimostrato una superiorità statisticamente significativa sulla misura di efficacia primaria, LPS, rispetto al placebo. DAYVIGO 5 mg e 10 mg hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in SE e WASO rispetto al placebo e al controllo attivo.
SUNRISE 2 era uno studio a lungo termine (sei mesi), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni che soddisfacevano i criteri DSM-5 per il disturbo di insonnia. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio dal basale alla fine del trattamento a sei mesi per la latenza di inizio del sonno (soggettiva) riferita dal paziente (sSOL), definita come la stima dei minuti dal momento in cui il soggetto ha tentato di dormire fino all’inizio del sonno. Gli endpoint di efficacia secondari pre-specificati per il mantenimento del sonno erano il cambiamento dal basale alla fine del trattamento a sei mesi per l’efficienza del sonno riferita dal paziente (sSEF; definita come la proporzione di tempo trascorso addormentato per il tempo trascorso a letto) e la veglia dopo l’inizio del sonno (sWASO; definita come i minuti di veglia dall’inizio del sonno fino al momento della veglia). Gli endpoint di efficacia primaria e secondaria pre-specificati sono stati misurati utilizzando un diario del sonno. In SUNRISE 2, DAYVIGO 5 mg e 10 mg hanno dimostrato una superiorità statisticamente significativa sulla misura di efficacia primaria, sSOL, rispetto al placebo. DAYVIGO 5 mg e 10 mg hanno anche dimostrato una superiorità statisticamente significativa in sSEF e sWASO.1
Le analisi di entrambi gli studi hanno suggerito che DAYVIGO non è stato associato a insonnia di rimbalzo, e non ci sono state prove di effetti di sospensione dopo l’interruzione del trattamento, suggerendo che non produce dipendenza fisica in coloro che lo prendono per un anno. DAYVIGO è il primo farmaco per l’insonnia approvato dalla FDA con dati di sicurezza su un periodo di trattamento di 12 mesi e con dati di efficacia sull’inizio del sonno e sul mantenimento del sonno su un periodo di trattamento di sei mesi in uno studio clinico fondamentale.
La reazione avversa più comune (riportata nel 5% o più dei pazienti trattati con DAYVIGO e almeno il doppio del tasso del placebo) negli studi SUNRISE1 e SUNRISE2 (SUNRISE2 è stato iniziato 30 giorni dopo la prima dose) è stata sonnolenza (DAYVIGO 10 mg, 10%; DAYVIGO 5 mg, 7%; placebo, 1%).
In uno studio speciale sulla sicurezza (Studio 106)3, DAYVIGO alle dosi di 5 mg e 10 mg non ha causato una compromissione statisticamente significativa delle prestazioni di guida del mattino successivo in soggetti adulti o anziani sani (rispetto al placebo). La compromissione è stata osservata in alcune persone che assumevano la dose da 10 mg. I pazienti che usano la dose da 10 mg devono essere messi in guardia sul potenziale di compromissione della guida al mattino successivo, perché esiste una variazione individuale nella sensibilità a DAYVIGO. Ulteriori studi speciali sulla sicurezza (Studio 108)4 hanno valutato la sicurezza a metà della notte, la stabilità posturale del mattino successivo e la memoria. Gli effetti di Dayvigo sulla stabilità posturale del giorno successivo e sulla memoria sono stati valutati in due studi randomizzati, controllati con placebo e attivi, in soggetti sani e in pazienti con insonnia di età pari o superiore a 55 anni. Non ci sono state differenze significative tra DAYVIGO e il placebo sulla stabilità posturale del giorno dopo o sulla memoria ad entrambe le dosi. I pazienti devono essere messi in guardia sul potenziale di instabilità posturale nel mezzo della notte, nonché sulla compromissione dell’attenzione e della memoria.
DAYVIGO (5 mg, 10 mg compresse) ha ricevuto l’approvazione dalla FDA degli Stati Uniti nel dicembre 2019, ed è stato designato come una sostanza controllata Schedule IV dalla Drug Enforcement Administration (DEA) degli Stati Uniti nell’aprile 2020. Secondo questa designazione Schedule IV, gli individui con una storia di abuso o dipendenza da alcol o altre droghe possono essere a maggior rischio di abuso e dipendenza da DAYVIGO e tali pazienti devono essere seguiti con attenzione. Eisai ha ricevuto l’approvazione per la produzione e la commercializzazione di DAYVIGO come trattamento dell’insonnia in Giappone nel gennaio 2020, ed è stato incluso nel listino prezzi dei farmaci dell’assicurazione sanitaria nazionale giapponese nell’aprile 2020. È in fase di preparazione per il lancio in Giappone. Eisai ha anche presentato una nuova domanda per l’approvazione di questo agente per l’uso nel trattamento dell’insonnia in Canada nell’agosto 2019.
L’insonnia è caratterizzata da difficoltà ad addormentarsi, a rimanere addormentati, o entrambi, nonostante un’adeguata opportunità di dormire5, 6. L’insonnia è uno dei più comuni disturbi del sonno-veglia con alta prevalenza. Circa il 30% degli adulti in tutto il mondo ha sintomi di insonnia7, 8, e molti di loro persistono per mesi o anni.
Con il lancio di DAYVIGO e attraverso la sua continua ricerca e sviluppo sforzi concentrandosi sulla biologia orexina, Eisai aspira a migliorare la vita dei pazienti che soffrono di disturbi del sonno.
Inchieste media:
Public Relations Department,
Eisai Co, Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. A proposito di DAYVIGOTM (lemborexant)
Lemborexant è una piccola molecola scoperta e sviluppata internamente da Eisai che si lega ai recettori dell’orexina, OX1R e OX2R (valori IC50 di 6,1 nM e 2,6 nM, rispettivamente) e agisce come un antagonista competitivo con effetto di inibizione più forte per OX2R. Negli individui con insonnia, è possibile che la segnalazione dell’orexina che regola la veglia non funzioni normalmente.
Il sistema di segnalazione dei neuropeptidi dell’orexina gioca un ruolo nella veglia.2 Il blocco del legame dei neuropeptidi che promuovono la veglia, orexina A e orexina B, ai recettori OX1R e OX2R è pensato per sopprimere l’impulso alla veglia. DAYVIGO è in preparazione per il lancio in Giappone. Eisai ha anche presentato una nuova domanda per l’approvazione di questo agente per l’uso nel trattamento dell’insonnia in Canada nell’agosto 2019.
Per ulteriori informazioni su DAYVIGO negli Stati Uniti, comprese le informazioni importanti sulla sicurezza (ISI), visitare il sito web di DAYVIGO (DAYVIGO.com).
2. I disturbi del sonno-veglia e l’insonnia
I disturbi del sonno-veglia consistono in categorie di malattie come l’insonnia, il disturbo del ritmo sonno-veglia irregolare (ISWRD), l’ipersonnia e i disturbi del sonno legati al respiro. Tra i disturbi del sonno-veglia, l’insonnia è il più comune con sintomi persistenti di insonnia sperimentati da circa il 30 per cento della popolazione adulta in tutto il mondo.7,8 Il disturbo di insonnia è caratterizzato da difficoltà ad addormentarsi, a rimanere addormentati, o entrambi, nonostante un’adeguata opportunità di dormire.5,6
I criteri diagnostici negli Stati Uniti per il disturbo d’insonnia includono se il disturbo del sonno causa disagio clinicamente significativo o compromissione in ambito sociale, lavorativo, educativo, accademico, comportamentale o in altre importanti aree di funzionamento, si verifica almeno tre notti a settimana ed è presente per almeno tre mesi.
Dormire bene è essenziale per una buona salute9, e gli studi suggeriscono una durata ottimale del sonno tra sette e otto ore.10 Dormire male è associato a una vasta gamma di conseguenze per la salute.5,12
Le donne hanno 1,4 volte più probabilità degli uomini di soffrire di insonnia.11 Gli adulti più anziani hanno anche una maggiore prevalenza di insonnia; l’invecchiamento è spesso accompagnato da cambiamenti nei modelli di sonno, tra cui sonno interrotto, risvegli frequenti e risvegli precoci, che possono portare a meno tempo per dormire.12
- 3. A proposito di SUNRISE 1 (Studio 304)2
SUNRISE 1 è uno studio di un mese in pazienti adulti di sesso femminile di età pari o superiore a 55 anni e pazienti di sesso maschile di età pari o superiore a 65 anni che soddisfano i criteri DSM-5 per il disturbo di insonnia. I pazienti sono stati randomizzati a placebo (n=208), DAYVIGO 5 mg (n=266) o 10 mg (n=269), o al comparatore attivo (n=263) una volta per notte. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio dal basale alla fine del trattamento ai giorni 29/30 nella latenza al sonno persistente (LPS; il numero di minuti dallo spegnimento delle luci ai primi 10 minuti consecutivi di non veglia). Gli endpoint secondari di efficacia erano il cambiamento medio dal basale alla fine del trattamento nei giorni 29/30 nell’efficienza del sonno (SEF) e nella veglia dopo l’inizio del sonno (WASO). Questi endpoint sono stati misurati tramite monitoraggio polisonnografico notturno.
- 4. A proposito di SUNRISE 2 (Studio 303)2
SUNRISE 2 è uno studio di trattamento controllato con placebo della durata di sei mesi con un periodo di estensione a gruppi paralleli di 6 mesi che include pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni che soddisfano i criteri DSM-5 per il disturbo di insonnia. I pazienti sono stati randomizzati a placebo (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323), o DAYVIGO 10 mg (n=323) una volta per notte. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio dal basale alla fine del trattamento a sei mesi per la latenza soggettiva di inizio del sonno (sSOL; la stima dei minuti dal momento in cui il paziente ha tentato di dormire fino all’inizio del sonno). Gli endpoint secondari di efficacia erano il cambiamento medio dal basale alla fine del trattamento a sei mesi per l’efficienza soggettiva del sonno (sSEF; la proporzione di tempo trascorso dormendo per tempo a letto) e la veglia dopo l’inizio del sonno (sWASO; i minuti di veglia dall’inizio del sonno fino al momento della veglia). Questi endpoint sono stati misurati dal diario del sonno.
- 5. Informazioni sullo studio 1063
Lo studio 106 era uno studio di fase I randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e attivo, di quattro periodi, crossover, per valutare l’effetto di lemborexant in 48 adulti sani e volontari anziani (da 23 a 58 anni di età, media: 58,5 anni) per valutare le prestazioni di guida su strada. I volontari (65 anni e più: 24, da 23 a 64 anni: 24) sono stati trattati al momento di coricarsi con due dei tre livelli di dose di lemborexant (2,5, 5 o 10 mg) e placebo per otto giorni consecutivi. Zopiclone 7,5 mg come controllo attivo è stato somministrato solo nei giorni uno e otto, con placebo dato per i sei giorni in mezzo. L’endpoint primario era quello di valutare il cambiamento della deviazione standard della posizione laterale (SDLP) durante un test di guida su strada condotto dopo il primo (la mattina del giorno 2) e l’ultimo giorno (la mattina del giorno 9) di somministrazione del trattamento dopo la dose di 9 ore.
Nel test su strada, i volontari hanno guidato un veicolo appositamente strumentato per circa un’ora su 100 km (circa 60 miglia) circuito autostradale primario, accompagnati da un istruttore di guida autorizzato. Il compito era quello di guidare con una posizione laterale costante tra i confini delineati della corsia di traffico più lenta, mantenendo una velocità costante di 95km/h.
Anche se lemborexant a dosi di 5 mg e 10 mg non ha causato una compromissione statisticamente significativa delle prestazioni di guida al mattino successivo in soggetti adulti o anziani (rispetto al placebo), la capacità di guida è stata compromessa in alcuni soggetti che assumevano 10 mg di lemborexant.
6. Informazioni sullo studio 1084
Lo studio 108 era uno studio di fase I randomizzato, in doppio cieco, crossover a quattro periodi per valutare l’effetto di lemborexant sulla stabilità posturale, sulla soglia del risveglio uditivo e sulle prestazioni cognitive in 56 volontari sani di 55 anni e più. I partecipanti sono stati trattati al momento di coricarsi con una singola dose di placebo, lemborexant 5 mg, lemborexant 10 mg o controllo attivo. C’è stato un aumento statisticamente significativo dell’ondeggiamento del corpo per entrambe le dosi di lemborexant rispetto al placebo. La mattina successiva, poco dopo la fine delle otto ore a letto, nessuna delle due dosi di lemborexant aveva effetti residui statisticamente significativi su questa misura di stabilità posturale rispetto al placebo.
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