I virus dell’influenza umana si replicano quasi esclusivamente nel tratto respiratorio, ma gli individui infetti possono anche avere sintomi gastrointestinali come vomito e diarrea. Nei topi, le lesioni intestinali si verificano in assenza di replicazione virale e sono una conseguenza della deplezione virale del microbiota intestinale.
L’inoculazione intranasale di topi con il ceppo PR8 del virus dell’influenza porta a lesioni sia del polmone che del tratto intestinale, quest’ultimo accompagnato da lieve diarrea. Mentre il virus dell’influenza si replica chiaramente nel polmone dei topi infetti, nessuna replicazione è stata osservata nel tratto intestinale. Pertanto, la lesione dell’intestino avviene in assenza di replicazione virale.
La replicazione del virus dell’influenza nel polmone dei topi è stata associata a un’alterazione delle popolazioni di batteri nell’intestino. Il numero di batteri filamentosi segmentati (SFB) e di Lactobacillus/Lactococcus è diminuito, mentre il numero di Enterobacteriaceae è aumentato, incluso E. coli. La deplezione dei batteri intestinali mediante trattamento antibiotico non ha avuto alcun effetto sulla lesione polmonare indotta dal virus, ma ha protetto l’intestino dai danni. Il trasferimento di Enterobacteriaceae da topi infettati dal virus ad animali non infetti ha portato a lesioni intestinali, così come l’inoculazione intragastrica di topi con E. coli.
Per capire perché l’infezione da virus dell’influenza nel polmone può alterare il microbiota intestinale, gli autori hanno esaminato le cellule immunitarie nell’intestino. Hanno scoperto che i topi privi della citochina IL-17A, che è prodotta dalle cellule T helper Th17, non hanno sviluppato lesioni intestinali dopo l’infezione da virus dell’influenza. Tuttavia questi animali hanno sviluppato lesioni polmonari.
Le cellule Th17 sono un tipo di cellule T helper (altri includono cellule T helper Th1 e Th2) che sono importanti per le difese microbiche alle barriere epiteliali. Raggiungono questa funzione in parte producendo citochine, tra cui IL-17A. Le cellule Th17 sembrano avere un ruolo nel danno intestinale causato dall’infezione da virus influenzale del polmone. Il numero di cellule Th17 nell’intestino dei topi è aumentato dopo l’infezione da virus dell’influenza, ma non nel fegato o nei reni. Inoltre, dando ai topi l’anticorpo a IL-17A ha ridotto il danno intestinale.
C’è una relazione tra il microbioma intestinale e le cellule Th17. Nei topi trattati con antibiotici, non c’è stato alcun aumento del numero di cellule Th17 nell’intestino dopo l’infezione da virus dell’influenza. Quando i batteri intestinali di topi infettati dal virus dell’influenza sono stati trasferiti in animali non infetti, i livelli di IL-17A sono aumentati. Questo effetto non è stato osservato se gli animali riceventi sono stati trattati con antibiotici.
Una domanda chiave è come l’infezione da virus dell’influenza nel polmone colpisce il microbiota intestinale. La chemochina CCL25, prodotta dalle cellule epiteliali intestinali, attira i linfociti dal polmone all’intestino. La produzione di CCL25 nell’intestino è aumentata nei topi infettati dal virus dell’influenza, e trattare i topi con un anticorpo contro questa citochina ha ridotto le lesioni intestinali e bloccato i cambiamenti nel microbioma intestinale.
I linfociti T helper che vengono reclutati nell’intestino dalla chemochina CCL25 producono il recettore per le chemochine chiamato CCR9. Queste cellule Th positive a CCR9 sono aumentate di numero nel polmone e nell’intestino di topi infettati dal virus dell’influenza. Quando le cellule T helper di topi infettati dal virus sono state trasferite in animali non infetti, si sono concentrate nel polmone; dopo l’infezione da virus, sono state trovate anche nell’intestino.
Come fanno le cellule Th CCR9 positive del polmone a influenzare il microbiota intestinale? Il colpevole sembra essere l’interferone gamma, prodotto dalle cellule Th derivate dai polmoni. Nei topi privi di interferone gamma, l’infezione da virus porta a un ridotto danno intestinale e a livelli normali di IL-17A. Le cellule Th positive CCR9 derivate dai polmoni sono responsabili dell’aumento del numero di cellule Th17 nell’intestino attraverso la citochina IL-15.
Questi risultati mostrano che l’infezione da virus dell’influenza nei polmoni porta alla produzione di cellule Th positive CCR9, che migrano nell’intestino. Queste cellule producono interferone gamma, che altera il microbioma intestinale. Il numero di cellule Th17 nell’intestino aumenta, portando a lesioni intestinali. Il microbioma intestinale alterato stimola anche la produzione di IL-15 che a sua volta aumenta il numero di cellule Th17.
È stato proposto che tutte le superfici mucosali sono collegate da un sistema immunitario mucosale comune e interconnesso. I risultati presentati in questo studio sono coerenti con la comunicazione tra il polmone e la mucosa intestinale. Altri esempi di un sistema immunitario mucosale comune includono la prevenzione dell’asma nei topi da parte del batterio Helicobacter pylori nello stomaco, e la protezione vaginale contro l’infezione da virus herpes simplex di tipo 2 conferita dall’immunizzazione intransalare.
Questi risultati spiegano i sintomi gastrointestinali che possono accompagnare l’influenza negli umani? La risposta non è chiara, perché l’infezione da influenza PR8 nei topi è un modello di infezione altamente artificiale. Dovrebbe essere possibile campionare il contenuto intestinale umano e determinare se le alterazioni osservate nei topi nel microbioma intestinale, nelle cellule Th17 e nella produzione di interferone gamma si osservano anche durante l’infezione influenzale del polmone.