La storia familiare è il fattore di rischio più forte per il cancro ovarico. Sono state riconosciute tre manifestazioni cliniche di cancro ovarico ereditario: (1) il cancro ovarico “sito-specifico”, (2) la sindrome del cancro al seno e alle ovaie, e (3) la sindrome del cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC; Lynch II). I primi 2 gruppi sono associati a mutazioni della linea germinale nei geni soppressori del tumore BRCA1 e BRCA2, mentre HNPCC è associato a mutazioni della linea germinale nei geni di riparazione del DNA mismatch (MMR), principalmente hMLH1 e hMSH2. Almeno il 10% di tutti i tumori ovarici epiteliali sono ereditari, con mutazioni nei geni BRCA che rappresentano circa il 90% dei casi e la maggior parte del restante 10% attribuibile a HNPCC. I tumori ovarici ereditari presentano caratteristiche clinicopatologiche diverse rispetto ai tumori sporadici. Il rischio cumulativo di cancro ovarico nel corso della vita è dal 40% al 50% per i portatori di mutazioni BRCA1 e dal 20% al 30% per i portatori di mutazioni BRCA2. Entrambe le proteine BRCA partecipano alla regolazione trascrizionale dell’espressione genica e al riconoscimento o alla riparazione di alcune forme di danno al DNA, in particolare le rotture a doppio filamento. Le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 sono principalmente della varietà frameshift o nonsense. La maggior parte dei tumori ovarici associati a mutazioni della linea germinale BRCA sono diagnosticati in giovane età e sono carcinomi sierosi di alto grado e in stadio avanzato. Le mutazioni BRCA non sembrano giocare un ruolo significativo nello sviluppo di tumori ovarici mucinosi o borderline. I tumori ovarici ereditari hanno un esito clinico nettamente migliore con una sopravvivenza complessiva più lunga e un intervallo libero da recidiva dopo la chemioterapia rispetto ai tumori sporadici. Le donne con una storia familiare che include 2 o più parenti di primo o secondo grado con cancro alle ovaie da solo o con entrambi i tipi di cancro al seno e alle ovaie dovrebbero intraprendere un’ovariectomia profilattica immediatamente dopo che la gravidanza è stata completata per ridurre il rischio di cancro alle ovaie. Il rischio cumulativo di cancro ovarico nelle famiglie HNPCC è più del 12%. Il cancro ovarico nella sindrome HNPCC è diagnosticato in età più giovane che nella popolazione generale. La maggior parte dei tumori sono carcinomi ben differenziati a basso stadio o moderatamente differenziati. Il follow-up annuale è raccomandato per queste pazienti.