Significato clinico
Talassemia
Le talassemie sono disturbi causati da riduzioni o assenza della sintesi della catena globinica. Poiché la sintesi delle subunità globiniche è una parte critica della sintesi dell’emoglobina, le talassemie sono disturbi ematologici rilevanti e clinicamente significativi. L’alfa-talassemia si verifica con una produzione ridotta o assente di subunità di alfa-globina. La beta-talassemia si verifica con una produzione ridotta o assente di subunità di beta-globina.
L’alfa-talassemia comprende quattro sottotipi basati sulla gravità della malattia. Sono tutti causati da delezioni del gene dell’alfa-globina che influiscono negativamente sulla sintesi delle subunità di alfa-globina. La differenza in un sottotipo è il numero di delezioni del gene dell’alfa-globina. Una delezione del gene risulta nell’alfa-talassemia (conosciuta anche come alfa-talassemia minima o portatore silenzioso), che non ha conseguenze ematologiche significative o anemia. Due delezioni del gene provocano l’alfa-talassemia (nota anche come alfa-talassemia minore), che causa lievi anemie microcitiche e ipocromiche. Due delezioni sullo stesso cromosoma 16 (delezione cis) sono prevalenti nelle popolazioni asiatiche, mentre una delezione su ciascun cromosoma 16 (delezione trans) è prevalente nelle popolazioni afroamericane. Tre delezioni del gene provocano la malattia dell’emoglobina H (HbH), che causa un’anemia microcitica e ipocromica da moderata a grave, causando un accumulo di subunità di beta-globina che si combinano per formare tetrameri beta (HbH). La HbH è una forma instabile di emoglobina che precipita e causa danni agli eritrociti con l’invecchiamento. Quattro delezioni del gene provocano la malattia di Hemoglobin Bart (Hb Bart’s), che è incompatibile con la vita. L’assenza di subunità alfa-globina permette alle subunità gamma-globina nell’utero di combinarsi e formare tetrameri gamma. Hb Bart ha un’alta affinità di ossigeno e non consente il rilascio di ossigeno ai tessuti del corpo, portando a grave ipossia del bambino e, infine, una condizione letale nota come hydrops fetalis.
Beta-talassemia comprende due sottotipi principali basati sulla gravità della malattia. Le mutazioni del gene della beta-globina che influiscono negativamente sulla sintesi delle subunità della beta-globina causano entrambi. Gli eterozigoti con una sola mutazione del gene hanno la beta-talassemia minore, che causa una produzione ridotta di subunità di beta-globina. Anche se alcuni pazienti possono sviluppare una lieve anemia microcitica, la maggior parte è asintomatica. In genere non c’è evidenza di emolisi. Gli omozigoti con due mutazioni del gene hanno la beta-talassemia major, che causa una produzione assente di subunità di beta-globina. La mancanza di risultati beta-globina in accumulo di alfa-globina subunità e tetrameri alfa che danneggiano gli eritrociti. Infine, l’eritropoiesi inefficace e l’emolisi extravascolare causano una grave anemia microcitica e ipocromica. Questi pazienti richiedono trasfusioni croniche di sangue.
Porfiria
Le porfirie sono un gruppo di disturbi ereditari o acquisiti causati da una sintesi difettosa dell’eme. Gli enzimi inefficaci nella via di sintesi dell’eme provocano un accumulo di precursori dell’eme potenzialmente tossici. Ci sono nove diverse porfirie. La porfiria cutanea tarda (PCT) è la più comune, e la porfiria acuta intermittente (AIP) è la seconda.
PCT è una porfiria epatica cronica causata da una carente attività della decarbossilasi uroporfirinogena (UROD). Il risultato è l’accumulo di porfirinogeni (come l’uroporfirinogeno III) negli epatociti. Clinicamente, la fotosensibilità cutanea e l’iperpigmentazione sono caratteristiche. La formazione graduale di vescicole, bolle, vesciche e piaghe si verifica nelle aree esposte al sole, soprattutto le mani. Le associazioni comuni con la PCT includono il consumo eccessivo di alcol, l’epatite C e il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
AIP è una porfiria epatica acuta che causa un’attività carente della porfobilinogeno deaminasi. Il risultato è l’accumulo di metaboliti neurotossici tra cui ALA e porfobilinogeno. La privazione calorica, i farmaci che inducono il citocromo P-450 e l’ALA sintasi epatica fanno precipitare questa malattia. Il dolore addominale si verifica fino al 90% dei pazienti con AIP, rendendolo il segno distintivo di un attacco acuto. I pazienti possono anche presentare nausea, vomito, costipazione, febbre, tachicardia e ipertensione. Gli effetti neurotossici dell’accumulo di metaboliti includono instabilità autonomica, neuropatia periferica, dolore neuropatico e disturbi psicologici come ansia e allucinazioni.
Tratto e malattia falciforme
La variante anomala più comune di emoglobina è la HbS (emoglobina falciforme). L’HbS risulta da una sostituzione del sesto aminoacido nelle subunità della beta-globina. La mutazione genetica risulta nella sostituzione dell’acido glutammico con la valina e si verifica più frequentemente negli afroamericani. Gli eterozigoti hanno una mutazione in una sola delle due catene beta, con conseguente tratto falciforme. La resistenza all’infezione da malaria falciparum e le complicazioni sono vantaggi del tratto falciforme. Gli individui omozigoti hanno mutazioni in entrambe le catene beta, con conseguente malattia falciforme. Quando è deossigenato, l’HbS causa la deformazione degli eritrociti da un disco biconcavo a una forma a mezzaluna o “falce”. Questo cambiamento di forma causa danni alle membrane degli eritrociti, distruzione prematura degli eritrociti e anemia emolitica cronica. Gli eritrociti falciformi possono ostruire il flusso sanguigno e causare ipossia tissutale, che può causare gravi dolori ischemici o addirittura ictus. Questi pazienti hanno anche asplenia funzionale e sono a rischio di infezioni con organismi incapsulati.