Drug Target Receptor Genes in Cardiology
I recettori B1 si trovano nel cuore e nel rene, dove sono coinvolti nella regolazione della frequenza cardiaca, della contrattilità cardiaca e del rilascio di renina nel plasma. Gli effetti mediati dai recettori B1 contribuiscono in modo importante alla fisiopatologia di numerose malattie cardiovascolari, tra cui l’ipertensione, la malattia coronarica e l’insufficienza cardiaca. In particolare, il rilascio di renina plasmatica e l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone portano ad un aumento del volume del sangue e alla vasocostrizione nell’ipertensione. Gli aumenti della frequenza cardiaca e della contrattilità cardiaca aumentano la domanda di ossigeno del miocardio, contribuendo così all’ischemia miocardica nei pazienti con malattia coronarica. Inoltre, l’aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico è uno dei meccanismi principali che contribuiscono al rimodellamento cardiaco e alla progressione dell’insufficienza cardiaca. Di conseguenza, i β-bloccanti esercitano effetti benefici attraverso le malattie cardiovascolari, con conseguente riduzione della pressione sanguigna nell’ipertensione, abbassamento della domanda miocardica di ossigeno nella malattia cardiaca ischemica e attenuazione del rimodellamento cardiaco nell’insufficienza cardiaca. Ci sono prove che la variazione genetica per il recettore β-1 adrenergico (ADRB1) può influenzare l’efficacia della terapia β-bloccante.
L’ADRB1 è codificato da un gene senza introni situato sul cromosoma 10q24-26. Ci sono due SNP non sinonimi comuni nell’ADRB1, p.S49G e p.R389G. Lo SNP S49G si trova nella regione extracellulare del recettore vicino al terminale amminico, e la variante R389G si trova nella coda citoplasmatica nel dominio di accoppiamento delle proteine G dell’ADRB1. Gli studi in vitro mostrano una minore downregulation del recettore con la forma S49 del recettore e un maggiore accoppiamento del recettore alla proteina G e una maggiore attività dell’adenilciclasi con la forma R389. Ci sono differenze etniche nelle frequenze degli alleli S49G e R389G, con una frequenza G49 dal 12 al 16% nei caucasici e dal 23 al 28% negli afroamericani e una frequenza G389 dal 24 al 34% nei caucasici e dal 39 al 46% negli afroamericani. Gli SNP S49G e R389G sono in forte LD tale che l’allele G49 è raramente ereditato con G389.
Il gene ADRB1 è stato il focus principale della ricerca sui determinanti genetici delle risposte ai β-bloccanti nell’ipertensione, malattia coronarica e insufficienza cardiaca. In ogni caso, l’allele R389 o l’aplotipo S49-R389 è stato associato a una maggiore risposta al β-blocco, presumibilmente a causa di una maggiore attività adrenergica con questo allele e aplotipo. Per esempio, il trattamento dell’ipertensione con metoprololo ha prodotto una maggiore riduzione della pressione sanguigna nei pazienti che erano omozigoti per l’aplotipo S49-R389 rispetto ai portatori dell’allele G49 o G389. Tra i pazienti con malattia coronarica, l’aplotipo S49-R389 è stato associato a un aumentato rischio di morte rispetto ad altri aplotipi, un effetto negato dal trattamento con atenololo. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il genotipo omozigote R389 è stato associato a maggiori miglioramenti della frazione di eiezione ventricolare sinistra con carvedilolo o metoprololo e maggiori benefici di sopravvivenza con bucindololo. Questi dati clinici sono coerenti con i dati in vitro che implicano maggiori effetti agonisti-mediati (ad esempio, maggiori effetti emodinamici guidati dal sistema nervoso simpatico) con gli alleli S49 e R389 e suggeriscono che il genotipo ADRB1 è un importante determinante della pressione sanguigna e delle risposte cardiache ai β-bloccanti.
Il genotipo ADRB1 è anche associato alla tollerabilità dei β-bloccanti nello scompenso cardiaco. I β-bloccanti sono indicati per i pazienti con insufficienza cardiaca perché attenuano gli effetti dannosi del sistema nervoso simpatico sulla progressione dell’insufficienza cardiaca. Tuttavia, poiché i β-bloccanti hanno effetti inotropi negativi (cioè, riducono la contrattilità cardiaca), possono peggiorare l’insufficienza cardiaca quando iniziano. Per questo motivo, devono essere iniziati a dosi molto basse con un’attenta up-titration. Anche se la maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca tollera l’inizio dei β-bloccanti a basse dosi e una lenta up-titration, alcuni sperimentano una significativa esacerbazione dell’insufficienza cardiaca. L’influenza del genotipo ADRB1 sulla tollerabilità all’inizio del β-bloccante e l’up-titration è stato esaminato, ed è stato trovato che i portatori dell’allele G389 o l’omozigote S49 più frequentemente richiedono aumenti nella terapia concomitante di insufficienza cardiaca (prevalentemente diuretici) per i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca durante la titolazione del β-bloccante rispetto ai pazienti con altri genotipi.
Il gene per il recettore alfa 2C-adrenergico (ADRA2C), che aiuta a regolare l’attività adrenergica, è stato anche correlato alla risposta del β-bloccante. La stimolazione dell’ADRA2C regola la risposta simpatica inibendo il rilascio di norepinefrina. Il polimorfismo ADRA2C Del322-325 causa una delezione in-frame di 12 acidi nucleici, con conseguente perdita di 4 aminoacidi nella proteina ADRA2C e perdita di funzione della proteina. La perdita della funzione ADRA2C dovrebbe risultare in una minore inibizione del rilascio di norepinefrina e di conseguenza in un aumento dei livelli di norepinefrina e del tono simpatico. La frequenza della variante Del322-325 presenta una marcata variabilità per ascendenza, con una frequenza di circa il 40% negli afroamericani e <5% in quelli di origine europea. In un grande, multicentrico, randomizzato, placebo-controllato studio di insufficienza cardiaca, gli investigatori hanno trovato che gli individui con l’allele Del322-325 avevano maggiori riduzioni dell’attività simpatica con bucindololo, un β-bloccante non selettivo con proprietà di blocco del recettore α1. Tuttavia, gli individui con il genotipo wild-type (Ins322-325) ADRA2C hanno tratto significativi benefici di sopravvivenza dal bucindololo, mentre i portatori dell’allele Del322-325 non lo hanno fatto. Il meccanismo alla base di questa associazione non è stato determinato. Tuttavia, è stato ipotizzato che la significativa attività simpaticolitica con bucindololo nei portatori dell’allele Del322-325 abbia causato effetti clinici dannosi. Questi risultati potrebbero spiegare l’associazione negativa tra l’uso del bucindololo e la sopravvivenza dell’insufficienza cardiaca nella popolazione dello studio nel suo complesso. In particolare, mentre il carvedilolo, il metoprololo e il bisoprololo hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza nell’insufficienza cardiaca, il bucindololo non lo ha fatto. Tuttavia, rispetto ad altri studi sui β-bloccanti, lo studio con il bucindololo ha arruolato un gran numero di afroamericani, in cui l’allele Del322-325, associato alla mancanza di beneficio con il bucindololo, è 10 volte più comune.