INTRODUZIONE
La sindrome antisintetasi è una malattia autoimmune caratterizzata da miosite, malattia polmonare interstiziale, artrite, febbre, fenomeno di Raynaud, pelle ispessita e ruvida sulla superficie laterale e palmare delle dita, definita come “mani del meccanico”.1 La sindrome è caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi anti-sintetasi, in particolare anti-Jo-1 nei casi di coinvolgimento del torace o di miosite, e anti-treonil-tRNA sintetasi (anti-PL-7 e anti-PL-12) nei casi di malattia polmonare.2 La malattia polmonare interstiziale si sviluppa nella maggior parte dei pazienti con la sindrome anti-Jo-1 anti-sintetasi. Si presenta spesso con l’insorgenza improvvisa o graduale di mancanza di respiro sotto sforzo, a volte causando tosse secca intrattabile, e può portare a ipertensione polmonare. La febbre è presente in circa il 20% dei pazienti e può presentarsi all’inizio della malattia o ripresentarsi con le ricadute. La miosite è il sintomo più pertinente che caratterizza la stragrande maggioranza – >90% – dei pazienti, ed è associata ad anticorpi anti Jo-1, debolezza muscolare prossimale che causa difficoltà ad alzarsi da una sedia o a salire sulle sedie e dolore nei muscoli. Il coinvolgimento di specifici gruppi muscolari può provocare difficoltà di deglutizione e polmonite da aspirazione, mentre la debolezza dei muscoli respiratori può portare alla mancanza di respiro. Quasi il 50% dei pazienti sperimenta dolori articolari o artrite; più spesso l’artrite simmetrica delle piccole articolazioni di mani e piedi. La manifestazione delle mani del meccanico comporta l’ispessimento della pelle delle punte e dei margini delle dita. Il fenomeno di Raynaud è osservato in circa il 40% dei pazienti e alcuni di loro hanno anomalie capillari della piega ungueale specifiche per la miosite. La miosite può essere associata all’esposizione ambientale alle radiazioni ultraviolette, a eventi di vita stressanti e al sovraffaticamento muscolare, a impianti di collagene, ad agenti infettivi come retrovirus e batteri e a certi farmaci e sostanze chimiche. Nel presente documento, presentiamo un caso di sindrome antisintetasi che si presenta con malattia polmonare interstiziale, in cui il trattamento immunosoppressivo con metilprednisolone a impulsi e ciclofosfamide seguito da azatioprina ha avuto una buona risposta.
DESCRIZIONE DEL CASO
Una paziente di 37 anni si è presentata al dipartimento di emergenza con un edema doloroso alle estremità superiori. Le indagini di laboratorio hanno rivelato la creatina chinasi (CPK) nella regione di 2.500 U/L (range normale 35-175 U/L). Non ha riferito affaticamento o debolezza muscolare. È stata dimessa, ma non si è presentata all’appuntamento di follow-up. Due mesi dopo, ha sviluppato un’eruzione cutanea alle mani con ipercheratosi, pelle squamosa e ruvida sulla punta delle dita. È stata ricoverata in ospedale e all’ammissione aveva mani da meccanico, artrite dei polsi e delle ginocchia, fenomeno di Raynaud, CPK 8.511 U/L, e forza muscolare normale. Un elettromiogramma era nei limiti della norma, una biopsia muscolare era negativa per miosite e vasculite, l’alanina aminotransferasi (ALT) era 291 U/L (range normale 8-40 U/L), l’aspartato aminotransferasi (AST) 230 U/L (range normale 8-45 U/L) e la lattato deidrogenasi (LDH) era 679 U/L (range normale, 0-248 U/L) (Tabella 1).
Lo screening immunologico ha rivelato anticorpi antinucleari (ANA) positivi con titolo di 1/160 e pattern nucleolare, autoanticorpi positivi anti-Jo-1 e anti-Ro/SSA, mentre i test per anticorpi anti-La/SSB, anti-Scl70, anti-SRM e fattore reumatoide erano negativi. La tipizzazione HLA di classe I era A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Una tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HRCT) ha mostrato opacità di vetro smerigliato alle basi bilateralmente (Figura 1) e ispessimento intorno ai bronchi. La spirometria ha rivelato una malattia polmonare di tipo restrittivo con capacità vitale forzata (FVC) al 77,9% previsto, (volume espiratorio forzato) FEV1 al 74,8% previsto e capacità polmonare totale (TLCO) al 65,2% previsto (Tabella 1). L’ecocardiogramma all’ammissione era irrilevante. Sulla base dei risultati clinici, biochimici e radiologici è stata fatta la diagnosi di sindrome antisintetasi. A causa del coinvolgimento polmonare è stato somministrato metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1 g/giorno per 3 giorni consecutivi, seguito da ciclofosfamide 750 mg/m2 IV una volta al mese per 6 mesi.
Le condizioni del paziente sono migliorate. L’ematocrito era del 43,5%, la conta dei globuli bianchi (WBC) 4080 cellule/mm,3 la velocità di eritrosedimentazione (VES) 8 mm/h, la proteina C-reattiva (CRP) 0,2 mg/dL (range normale Tabella 1). Una nuova scansione HRCT dei polmoni ha rivelato un miglioramento rispetto a quella eseguita sei mesi prima (Figura 2). Dopo il completamento della terapia a impulsi con ciclofosfamide, fu iniziata l’azatioprina a 50 mg due volte al giorno come terapia di mantenimento in combinazione con metilprednisolone 4 mg/d, calcio e colecalciferolo. Diciotto mesi dopo la sua presentazione iniziale, la paziente era notevolmente migliorata sia sul piano clinico che biochimico, con l’ematocrito al 38,7%, la CRP, la VES e i marcatori biochimici di coinvolgimento muscolare nella norma (Tabella 1). L’ecocardiogramma ha mostrato dimensioni normali del ventricolo destro e sinistro, e una pressione arteriosa polmonare sistolica di 28 mmHg.
Tre anni dopo la presentazione, il paziente è stato rivalutato e trovato stabile. Le indagini di laboratorio hanno rivelato CRP e VES normali, biochimica muscolare normale, mentre l’ecografia cardiaca ha mostrato una pressione arteriosa polmonare di 29 mmHg. La HRCT ha mostrato un miglioramento della malattia polmonare (Figura 3). Il paziente era sotto metilprednisolone 4 mg a giorni alterni, azatioprina 50 mg due volte al giorno, calcio e colecalciferolo. Quattro anni dopo la presentazione iniziale il paziente era stabile, una radiografia del torace mostrava la mancanza di lesioni attive nei polmoni e i test di funzionalità polmonare erano soddisfacenti (Tabella 1). L’ecocardiogramma è rimasto irrilevante. L’ematocrito era del 40,7%, la VES, la PCR e i marcatori biochimici del coinvolgimento muscolare erano nella norma (Tabella 1). La densitometria ossea dell’anca sinistra era compatibile con una lieve osteopenia. L’azatioprina è stata sospesa, mentre il metilprednisolone 4 mg è stato continuato a giorni alternati, ed è stato aggiunto l’alendronato 70 mg a settimana.
DISCUSSIONE
La sindrome antisintetasi è caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi contro una delle tante aminoacil transfer RNA (tRNA) sintetasi3 ed è una miopatia.4 Negli anni ’80 gli autoanticorpi dell’aminoacil tRNA sintetasi furono identificati e collegati a miopatie infiammatorie idiopatiche.5 Durante gli anni ’90, diversi gruppi hanno riconosciuto che i pazienti con questi anticorpi avevano caratteristiche cliniche distinte.6 Gli individui con la sindrome antisintetasi hanno una maggiore incidenza di coinvolgimento polmonare e sintomi caratteristici di altri disturbi del tessuto connettivo, come il fenomeno di Raynaud. Nel presente caso il coinvolgimento polmonare era un reperto dominante insieme al fenomeno di Raynaud. Il segno distintivo della sindrome anti-sintetasi è la presenza di anticorpi anti-sintetasi specifici per la miosite.3 Tra gli anticorpi anti-sintetasi, l’anti-Jo-1, un anti-histidyl-tRNA synthetase, è il più comunemente identificato. Meno comuni anticorpi anti-sintetasi includono anti-treonile (anti-PL7), anti-alanile (anti-PL12), anti-isoleucile (anti-OJ), e anti-glicile (anti-EJ) insieme ad altri raramente testati in ambito clinico ma riportati in letteratura. Il paziente qui riportato aveva anticorpi anti-Jo-1 positivi.
La sindrome antisintetasi è una miopatia.4 La diagnosi di una miopatia infiammatoria si basa su risultati clinici come lo sviluppo subacuto di debolezza muscolare simmetrica e segni come le indagini di laboratorio che rivelano l’infiammazione del muscolo scheletrico e la degenerazione e rigenerazione delle fibre muscolari. Il test più facilmente disponibile per dimostrare il coinvolgimento del muscolo scheletrico è costituito da livelli elevati di enzimi muscolari, principalmente CPK e altri come LDH, ALT, AST e aldolasi. Nel caso qui descritto, la CPK era molto elevata alla presentazione, ha risposto al trattamento con la terapia immunosoppressiva ed è rimasta normale, suggerendo la remissione della malattia dopo quattro anni di follow-up. È stato riferito che i pazienti con anti-sintetasi possono non avere i classici sintomi miopatici, o la miopatia può presentarsi in fasi successive della malattia.7 In accordo, è degno di nota che alla presentazione il nostro paziente non ha riferito alcuna debolezza muscolare, nonostante livelli estremamente elevati di enzimi muscolari che denotano un coinvolgimento muscolare. Pertanto, nei pazienti con malattia polmonare interstiziale, i reperti nelle mani come la desquamazione e l’ipercheratosi dovrebbero richiedere il test degli anticorpi anti-sintetasi e la misurazione degli enzimi muscolari per escludere qualsiasi miosite subclinica presente.
Nel 2010, Connors et al.8 hanno proposto dei criteri diagnostici per la sindrome da anti-sintetasi (tabella 2), secondo i quali è richiesta la presenza di un anticorpo anti-aminoacil tRNA sintetasi e di una o più delle diverse caratteristiche cliniche, ovvero fenomeno di Raynaud, artrite, malattia polmonare interstiziale, febbre e mani da meccanico. Nel 2011, Solomon et al.9 hanno anche proposto criteri diagnostici per la sindrome anti-sintetasi (tabella 3), secondo i quali la presenza di un anticorpo anti-aminoacil tRNA sintetasi è richiesta più due criteri maggiori o uno maggiore e due minori, i criteri maggiori sono la malattia polmonare interstiziale e la polimiosite o dermatomiosite, i criteri minori sono l’artrite, il fenomeno di Raynaud e le mani da meccanico. Il paziente qui descritto soddisfaceva entrambe le serie di criteri per la diagnosi di sindrome antisintetasi proposti da Connors et al8 o da Solomon et al.9
HRCT è usato nel follow up dei pazienti con malattia polmonare interstiziale. In uno studio del 2015 su pazienti con bronchiectasie da trazione della sindrome antisintetasi10 , le opacità a vetro smerigliato e il reticolo erano i risultati più comuni alla presentazione. Nel paziente descritto sopra, le opacità a vetro smerigliato erano il reperto predominante alla presentazione.
La terapia immunosoppressiva è necessaria per il trattamento della sindrome antisintetasi; la terapia di prima linea è costituita dai corticosteroidi e l’azatioprina o il micofenolato mofetile sono usati come terapia aggiuntiva.11 Il metotrexato è stato usato con successo per il trattamento della sindrome antisintetasica.12 Anche il micofenolato mofetile è stato usato con successo in un caso di sindrome antisintetasica refrattaria.13 Anche il rituximab è stato usato con successo per il trattamento della sindrome antisintetasica,14 anche nei casi refrattari.15 Nel caso qui descritto, i corticosteroidi come metilprednisolone a impulsi, seguito da ciclofosfamide a impulsi e successivamente da prednisone e azatioprina sono stati usati con una buona risposta; è stata osservata una remissione completa del disturbo.
In conclusione, viene descritto il caso di un paziente con sindrome antisintetasica che presenta una malattia polmonare interstiziale. Il paziente ha risposto bene al trattamento con metilprednisolone a impulsi, poi ciclofosfamide a impulsi seguita da prednisone e azatioprina con successiva remissione completa del disturbo. La sindrome antisintetasi è una miopatia in cui si può osservare una malattia polmonare interstiziale. I pazienti con malattia polmonare interstiziale che si manifesta con pelle ispessita o ruvida nelle mani dovrebbero essere prontamente valutati per la miopatia, in modo che il disturbo sia gestito correttamente e tempestivamente.