AMA Journal of Ethics

Più di 23 milioni di individui negli Stati Uniti hanno il diabete – una cifra che crea grande urgenza per trovare i metodi più efficaci e sicuri per il trattamento. I dati dimostrano che le terapie che abbassano l’iperglicemia al range normoglicemico possono ridurre la morbilità, la mortalità cardiovascolare e le complicazioni microvascolari nel diabete di tipo 1. Allo stesso modo, le strategie di trattamento intensivo per il diabete di tipo 2 hanno dimostrato una riduzione della malattia microvascolare, ma dati più recenti non mostrano alcuna riduzione della malattia macrovascolare. A causa del potenziale di complicazioni, il trattamento iniziale per diminuire l’iperglicemia dovrebbe essere specifico per il paziente e regolato per raggiungere il livello target A1c dell’American Diabetes Association (ADA) inferiore al 7%. Mentre le farmacoterapie orali e iniettabili e l’insulina sono spesso necessarie per mantenere questo livello, l’importanza e il beneficio dei cambiamenti dello stile di vita non dovrebbero essere sottovalutati. Secondo la dichiarazione di consenso del 2008 dell’ADA e della European Association for the Study of Diabetes, gli interventi sullo stile di vita e la terapia con metformina dovrebbero essere iniziati contemporaneamente alla diagnosi di diabete di tipo 2.

Riduzione della malattia macrovascolare

Nella scelta del trattamento per la malattia cronica, si dovrebbe considerare il meccanismo della malattia. L’obesità e uno stile di vita sedentario, per esempio, contribuiscono al rischio e allo sviluppo del diabete di tipo 2. L’obesità è anche un fattore di resistenza all’insulina, che è una delle cause principali dei livelli elevati di glucosio. La riduzione del peso e l’aumento dell’attività fisica migliorano il controllo glicemico riducendo la resistenza all’insulina e abbassando la glicemia a digiuno. La perdita di peso abbassa anche il rischio di malattie cardiovascolari riducendo l’ipertensione e i responsabili sierici dell’infiammazione e migliorando il profilo lipidico. Uno studio ha notato che la perdita di peso intenzionale, come con la chirurgia bariatrica, ha ridotto la mortalità. Allo stesso modo, il programma di prevenzione del diabete ha mostrato una diminuzione del 58% nell’incidenza del diabete di tipo 2 tra i pazienti con tolleranza al glucosio compromessa che hanno raggiunto almeno una perdita di peso del 7% in 2,8 anni.

I trattamenti per il diabete in generale riducono la produzione epatica di glucosio, aumentano la secrezione di insulina, migliorano la sensibilità all’insulina e prolungano gli effetti del glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Nonostante questi meccanismi e le loro capacità di abbassare il glucosio nel sangue, le farmacoterapie per il diabete hanno mostrato effetti diversi sugli esiti delle malattie macrovascolari. La monoterapia con metformina ha ridotto la mortalità per tutte le cause del 26% rispetto ad altre terapie convenzionali nel 1998 UK Prospective Diabetes Study 34, mentre il controverso ma classico University Group Diabetes Program ha suggerito che le sulfoniluree possono aumentare la mortalità per malattie cardiovascolari. I tiazolidinedioni hanno dati contrastanti, con meta-analisi che mostrano un aumento del 30-40 per cento del rischio di infarto miocardico con il rosiglitazone. Al contrario, una riduzione del 16 per cento di morte, infarto del miocardio e ictus è stata osservata nei pazienti trattati con pioglitazone nello studio PROactive. Il trattamento intensivo con insulina somministrato a pazienti critici in un’unità di terapia intensiva ha ridotto la mortalità del 42% rispetto al gruppo di trattamento convenzionale. Nessuno studio clinico pubblicato ha esaminato gli effetti di exenatide, pramlintide e sitagliptin sugli esiti cardiovascolari.

Tollerabilità e controindicazioni

Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono importanti nella selezione del trattamento individualizzato. In generale, pochi effetti collaterali sono associati alle modifiche dello stile di vita. L’esercizio fisico può provocare mialgie, e i cambiamenti nella dieta possono causare sintomi gastrointestinali. I pazienti con artrite o neuropatie dovrebbero seguire rigorosamente le raccomandazioni del medico per evitare lesioni. Mentre non c’è consenso su quale tipo di dieta sia più appropriata per i pazienti con diabete di tipo 2, la maggior parte dei medici concorda sul fatto che un piano che risulti in una perdita di peso graduale e sostenuta fornisce il massimo beneficio. I pazienti dovrebbero imparare da un dietologo registrato o da un altro professionista sanitario come sviluppare un piano che sia equilibrato e sicuro. Gli effetti collaterali comuni dei farmaci usati per trattare il diabete di tipo 2 includono ipoglicemia, disagio gastrointestinale, aumento di peso e ritenzione di liquidi. Alcuni farmaci sono controindicati nei pazienti con insufficienza renale o epatica o insufficienza cardiaca congestizia, il che ne limita l’uso.

Sostenere il controllo glicemico

Uno degli argomenti più importanti che un paziente e il suo medico dovrebbero discutere prima di scegliere la terapia è il potenziale per sostenere il risultato desiderato. I pazienti spesso hanno difficoltà a introdurre nuovi regimi dietetici e di esercizio nella loro routine quotidiana a causa di vincoli di tempo o altri fattori logistici. Svetkey et al. hanno studiato i pazienti che avevano perso almeno 8 libbre durante un programma di perdita di peso di 6 mesi per determinare quale dei diversi fattori – contatto personale mensile, tecnologia interattiva illimitata, o controllo auto-diretto – ha prodotto la perdita di peso più sostenibile su un periodo di 30 mesi. Mentre il contatto personale e la tecnologia interattiva erano superiori all’autocontrollo, il 71% di tutti i pazienti sono rimasti al loro peso di ingresso alla fine dello studio o al di sotto di esso.

Lo studio multicentrico internazionale, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), ha valutato la sostenibilità glicemica della monoterapia con dosi massime di metformina, rosiglitazone e gliburide in pazienti con nuova diagnosi di diabete di tipo 2. A 5 anni, il rosiglitazone ha ridotto significativamente il rischio di fallimento della monoterapia – definito come livelli di glicemia a digiuno superiori a 180 mg/dl – del 32% rispetto alla metformina e del 63% rispetto alla gliburide. Uno studio del 2008 ha riferito che la terapia insulinica intensiva nei pazienti di nuova diagnosi ha sostenuto la risposta insulinica acuta a 1 anno rispetto agli agenti ipoglicemici orali, suggerendo la conservazione della funzione delle cellule B. Naturalmente, l’aderenza alle terapie è necessaria per realizzare i benefici. Come con altri stati di malattia cronica che richiedono farmaci, l’aderenza è influenzata dalla percezione dei pazienti dei benefici del trattamento e dalla loro comprensione del regime, dalla complessità del regime e dal benessere emotivo dei pazienti. I tassi di aderenza ai farmaci orali per il diabete variano dal 65 all’85% e per l’insulina dal 60 all’80%.

Costo

Poiché le modifiche dello stile di vita e i farmaci sono solitamente raccomandati per tutta la vita per mantenere un adeguato controllo glicemico, il rapporto costo-efficacia di ogni terapia dovrebbe essere preso in considerazione. Un sottogruppo del Diabetes Prevention Program Research Group ha eseguito un’analisi di costo-efficacia all’interno della sperimentazione, confrontando l’intervento sullo stile di vita – definito come raggiungimento e mantenimento di una perdita di peso del 7% – con la metformina (850 mg due volte al giorno). I costi erano basati sul modo in cui gli interventi sarebbero stati implementati nella pratica clinica di routine e anche da una prospettiva sociale che considerava il costo medico diretto, il costo diretto non medico e il costo indiretto. Nel rapporto del 2003 sullo studio, l’intervento sullo stile di vita è costato 13.200 dollari e la metformina 14.300 dollari per prevenire o ritardare un caso di diabete in 3 anni.

Quando si seleziona la terapia più appropriata per il trattamento, la riduzione percentuale necessaria per raggiungere l’obiettivo A1c dovrebbe essere presa in considerazione. Il potenziale di riduzione dell’A1c per le terapie disponibili sono elencati nella tabella 1. Quando i livelli di A1c sono superiori all’8,5%, possono essere necessarie terapie combinate. Se le modifiche dello stile di vita o i farmaci iniziali non riescono a raggiungere il controllo glicemico in 2 o 3 mesi, dovrebbe essere iniziata una terapia aggiuntiva. Il 50% dei pazienti controllati inizialmente con la monoterapia ha richiesto un secondo agente dopo 3 anni, e il 75% ha avuto bisogno di più terapie entro 9 anni per raggiungere l’obiettivo A1c. Si concorda sul fatto che il trattamento iniziale per i pazienti con diabete di tipo 2 dovrebbe includere l’educazione sulle modifiche dello stile di vita, la dieta, l’esercizio fisico e la definizione di obiettivi ragionevoli per raggiungere una perdita di peso iniziale del 5-10%. Indipendentemente dalla risposta iniziale alla terapia, il controllo glicemico e i comportamenti di salute dovrebbero essere continuamente valutati per gestire l’iperglicemia nel modo più efficace. Le terapie dovrebbero essere specifiche per il paziente e selezionate in base al potenziale di riduzione della malattia microvascolare e macrovascolare, alla tollerabilità, alla sostenibilità e alla spesa.

Tabella 1. L’A1c-per le terapie disponibili

Terapia	Riduzione attesa di A1c (%) con la monoterapia
Modifiche dello stile di vita
Metformina
Sulfonilurea
Insulina	senza limiti
GLP-1 agonista
TZD
a-inibitore della glucosidasi
Glinide
DPP-IV inibitore
Pramlintide

GLP=glucagon-like peptide
TZD=tiazolidinedione
DPP=dipeptidyl peptidase

Fonte: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Farmacoterapia: A Pathophysiologic Approach. 7° ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Division; 2008.