A nefront alkotó epitélsejtek kritikus funkciókat töltenek be a vesében. A glomeruluson belül a podociták tartják fenn a normális glomeruláris architektúrát és a barrierfunkciót. A tubulus mentén a hámsejtek részt vesznek a glomeruláris filtrát koncentrált vizeletté történő átalakításában, amelynek összetételét a szervezet egyensúlyi állapotának fenntartása érdekében állítják be. Az elmúlt évtizedben jelentős előrelépés történt e sejtek biológiájának megértésében. Ez elsősorban a hámsejtek differenciálódását érinti mind a prenatális, mind a felnőtt vesében, a hámsejtek szerepét a vesekárosodások kialakulásában és progressziójában, valamint azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a vesekárosodások végül helyreállnak.”
A Journées Gabriel Richet ötödik, “Renal Epithelial Cells: Differenciálódás és plaszticitás” címmel 2002. június 14-15-én tartották a Párizs melletti Le Coudray Montceaux-ban. Ez a szimpózium fórumot biztosított a hámsejtbiológia és a vese patofiziológia szakértői számára, hogy találkozzanak és megvitassák e különböző területek legújabb áttöréseit. A felmerülő információkat az alábbiakban összefoglaljuk, és részletesen bemutatjuk a Journal of the American Society of Nephrology e különszámában.
Az embrionális vesében és tüdőben specifikus epiteliális-mesenchymális kölcsönhatások eredményezik a hámrügyek elágazásának különböző aspektusait. Vainio rámutatott, hogy az extracelluláris mátrix (ECM) egyik összetevőjének, a XVIII-as típusú kollagénnek a lokalizációja kulcsfontosságú szabályozója lenne ennek a folyamatnak. Ennek a hipotézisnek a bizonyítékai közé tartozik, hogy (1) organogenezis-vizsgálatokban a XVIII. típusú kollagén expressziója az embrionális tüdőben a hámrügy csúcsára, az embrionális vesében pedig az ureterrügy szárára korlátozódik, és (2) az ureterrügynek a tüdő mesenchymával való kölcsönhatását lehetővé tevő szöveti rekombinációs kísérletekben a XVIII. típusú kollagén expressziója átrendeződik a szárból a csúcs régiójába, és ezt a folyamatot a tüdő fejlődésének specifikus markereinek expressziója kíséri. Az epithelialis rügysejtek differenciálódásával és a mesenchymasejtek epithelialis sejtekké való átalakulásával kapcsolatos további információkat Rossert közölte. Kiemelte, hogy különösen fontos a transzkripciós faktorok, például a Pax2, Eya1 és Six2 specifikus tér-időbeli kifejeződése. Valójában, bár számos információ gyűlt össze e faktoroknak a sejtdifferenciáció korai fázisaiban betöltött szerepéről, a terminális fázisokban való részvételükről kevesebbet tudunk.
A felnőtt vesében a kérgi gyűjtőcsatornából származó epitélsejtek kétféleképpen differenciálódnak: a principális sejtek a víz-, nátrium- és káliumtranszportban vesznek részt, az interkalációs sejtek pedig a sav-bázis transzportot közvetítik. Először 1970-ben Hagege és Richet mutatta ki, hogy az interkalált sejtek in vivo két morfológiai formát mutatnak, amelyek száma a sav-bázis állapot függvényében változik. Ezek a sejtek, amelyeket ma α- és β-sejteknek neveznek, bizonyítottan H+-, illetve HCO3- szekretálnak. Nemrégiben Al-Awqati a metabolikus acidózis in vitro modelljét használva megerősítette Hagege és Richet korábbi megfigyelését, és felvetette a β-sejtek α-sejtekké való átalakulásának lehetőségét. Részletesen leírták a hám “plaszticitásának” hátterében álló mechanizmusokat: a savas közeg egy specifikus fehérje, a hensin ECM-lokalizációját indukálja, ami viszont megfordítja a H+ és HCO3- fluxus polaritását.
A podociták számos, a glomerulust érintő örökletes betegségben szerepet játszanak, amelyeket proteinuria jellemez. Amint azt Gubler bemutatta, a génmutációk azonosítása ezekben az örökletes betegségekben kimutatta a podocita résmembránjának fontosságát a permeszelektivitás folyamatában. A gátat alkotó fehérjék közé elsősorban a nefrin, a podocin és a CD2AP tartozik. Az aktinin-4 génmutációkkal kapcsolatos legújabb vizsgálatok a podocita citoszkeleton további szerepét hangsúlyozták. A vese szerzett betegségeiben megfigyelhető podocita-károsodás szintén a permszelektivitás megváltozásához vezethet, és így proteinuriát eredményezhet. Például a nefrotikus szindróma egyik fő okozója, a membrános glomerulonefritisz esetén a podocita lábfolyamatokkal szoros kapcsolatban lévő immunlerakódások felhalmozódása a podocita fenotípus megváltozását eredményezi, ami viszont a proteinuria kialakulásáért felelős. Meglepő, hogy az ilyen lerakódások kialakulásában szerepet játszó antigének nem jól jellemzettek. Ronco számolt be az első olyan hártyás glomerulonefritiszes esetről, amelyben a célantigént a podocitákon expresszálódó konstitutív antigénként (semleges endopeptidáz) azonosították. Glomerulonefritiszben a podociták kulcsszerepet játszanak nemcsak a glomeruláris elváltozások kialakulásában, hanem a glomeruloszklerózishoz vezető utak terjedésében is. Bruneval felvetette azt az érdekes lehetőséget, hogy a podociták és a parietális hámsejtek transzdifferenciálódhatnak makrofág sejtekké és myofibroblasztokká. Az epiteliális-mesenchymális átmenet szerepet játszana a sarló kialakulásában és a fibrózis felé való progresszióban, például a humán pauci-immun sarlós glomerulonefritiszben, amint azt a glomeruláris léziókban a myofibroblaszt- és epiteliális markerek koexpressziója sugallja.
Amikor a glomeruláris léziók kialakulnak, a proteinuria kiterjed, ami viszont elősegíti a tubulointerstitialis gyulladást és a fibrózist. Az ebben a folyamatban szerepet játszó sejtes jelátviteli útvonalakat Zoja részletesen leírta. A vizeletfehérjék a proximális tubulusok epitélsejtjeinek apikális pólusán a megalinhoz és a kubilinhez kötődnek. Az ezt követő endocitózis a protein-kináz C aktivációjához, reaktív oxigén speciesek termelődéséhez és végül az NF-κB transzlokációjához vezet a sejtmagba. Ez a transzkripciós faktor kulcsszerepet játszik a gyulladásban és a fibrózisban szerepet játszó gének expressziójában. Érdekes, hogy a tubuláris folyadék összetétele mellett a tubuláris folyadékáramlás önmagában is módosítaná a proximális tubulusban lévő epitélsejtek fenotípusát. Essig arról számolt be, hogy e sejtek in vitro vagy in vivo lamináris áramlásnak való kitettsége az aktin citoszkeleton átrendeződését idézi elő, és ezáltal csökkenti a fibrinolitikus aktivitás kifejeződését. Ez lehet az egyik olyan esemény, amely a különböző nefropathiákban a nefronok pusztulása után az ECM átalakulásának hátterében áll. Ilyen körülmények között ugyanis a megmaradt funkcionális nefronokban megnő a tubuláris áramlási sebesség.
A vesefunkció helyreállítása súlyos sérülést követően a nekrotikus hámsejtek funkcionális hámmal való helyettesítésétől függ. Az új hámsejtek származhatnak a vesében élő és/vagy csontvelőből származó őssejtekből. Azt, hogy a csontvelőből származó őssejtek részt vesznek a tubuláris regenerációban, mind kísérleti modellekben, mind emberekben megfigyelték akut tubuláris nekrózis után. Poulsom női egyedekből férfi egyedekbe transzplantált vesék elemzésével bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a keringő Y-kromoszóma-pozitív sejtek újratelepítik a tubulusokat és tubuláris epiteliális fenotípust mutatnak. Mindazonáltal ezeknek a csontvelőből származó őssejteknek a száma korlátozott, és a javítási folyamat inkább a túlélő epithelsejtek dedifferenciálódásához, migrációjához és proliferációjához kapcsolódik. Bonventre arról számolt be, hogy ezeknek a dedifferenciált sejteknek a génexpressziója a fejlődő nefronra jellemző génexpressziós mintázatokat reprezentálja. Ezek a gének transzkripciós faktorokat, növekedési faktorokat, adhéziós molekulákat és kemokineket kódolnak. Ebben az összefüggésben különösen érdekes a vesekárosodás molekulája-1, egy transzmembrán glikoprotein, amelyet a dedifferenciált proximalis tubulus epitélsejteken expresszálnak, amelyek iszkémiás sérülést követően regenerálódnak, és valószínűleg részt vesznek a migrációjukban és proliferációjukban.