Általános (beleértve a hatásosság igazolását)
A koszorúér-betegség hatékony kezeléséhez több különböző cél szükséges: a tüneti angina kontrollálása, az iszkémiával járó káros események csökkentése és az érrendszeri védelem biztosítása az ateroszklerotikus folyamattal szemben. Bár a tüneti angina pectoris kontrolljára számos kezelési lehetőség létezik, beleértve a béta-blokkolókkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal és nitrátokkal végzett gyógyszeres terápiát és a koszorúér-revaszkularizációt, jelentős számú olyan beteg van, akinek a hagyományos antianginális terápiától eltérő terápiás hatásmechanizmus lehet a javára.
A radanolazin és az ivabradin újabb, nem hagyományos antianginális gyógyszerek, amelyeket krónikus, stabil ischaemiás szívbetegségben a tüneti angina pectoris kezelésére alkalmaznak. A ranolazin az Egyesült Államokban és Európában mind első vonalbeli kezelésként, mind a standard gyógyszeres terápia mellett kiegészítő kezelésként engedélyezett. Az ivabradin Európában engedélyezett, de az Egyesült Államokban jelenleg nem.
Ranolazin
A ranolazin egy szelektív késői nátriumáram-gátló. A késői nátriumáram blokkolásával az iszkémia során a gyógyszer gátolja az azt követő kalcium-túlterhelést a szívizomsejtben, ami általában az iszkémiás sejt jellemzője. Kezeletlen iszkémiás sejtekben a kalcium-túlterhelés a kontraktilis fehérjék diasztolés aktivációjához és az azt követő tónusos összehúzódáshoz, valamint a már amúgy is energiahiányos szívizomsejt fokozott energiafelhasználásához vezet. Így a ranolazin csökkenti a diasztolés feszültséget.
A ranolazint több beállításban is vizsgálták krónikus, stabil anginás betegeknél. A Ranolazine monoterápiát placebóval hasonlították össze a Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) vizsgálatban, és ez növelte a teljes edzés időtartamát, növelte az edzés közbeni angina kezdetéig eltelt időt, és növelte az 1.0 mm-es ST-szegment depresszió növekedését a placebóhoz képest.
A Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA) vizsgálatban a ranolazint egy több gyógyszeres kezelés részeként alkalmazták az angina pectoris kontrolljára és a terhelhetőség javítására stabil betegségben szenvedő betegeknél. A betegeket atenolol vagy kalciumcsatorna-blokkoló mellett ranolazinnal vagy placebóval kezelték, és a ranolazin megnövekedett terhelési idővel és a tünetek megjelenéséig tartó hosszabb terhelési időtartammal járt együtt.
Ezek a változások függetlenek voltak a sebesség-nyomás terméktől, ami összhangban van azzal, hogy a gyógyszer a korábbi szerekhez képest eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. Az Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA) vizsgálatban a betegeket ranolazinnal vagy placebóval kezelték amlodipinkezelés hátterében (hosszú hatású nitrátokkal vagy anélkül). A ranolazinnal kezelteknél hetente szignifikánsan kevesebb anginás epizód fordult elő, mint a placebóval kezelteknél.
A ranolazint vizsgálták a nem ST-szegmensű myocardialis infarktus okozta akut coronaria szindróma esetén is a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban, amelyben a betegeket randomizálták ranolazinra vagy placebóra az ischaemiás események másodlagos megelőzésére. A vizsgálat elsődleges elemzése nem mutatott szignifikáns előnyét a ranolazinnak a kardiovaszkuláris halál, a myocardialis infarktus vagy az ismétlődő ischaemia összetett prevenciójában, de a ranolazin szignifikánsan kedvező hatást gyakorolt az ismétlődő ischaemiás események csökkentésében.
Ivabradin
Az ivabradin egy újszerű antianginális gyógyszer stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek kezelésére is. Ez egy I
f (“vicces áram”) gátló, és a béta-blokkolóktól vagy a kalciumcsatorna-blokkolóktól eltérő mechanizmusban a szívfrekvencia csökkentésével hat.
A stabil anginás betegeknél az ivabradint összehasonlították az atenolollal, mint antianginális monoterápiát az International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE) vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban az ivabradin nem bizonyult rosszabbnak az atenololnál a terhelés időtartama, az angina pectoris korlátozásáig eltelt idő és az angina pectoris kezdetéig eltelt idő tekintetében.
A stabil angina pectorisban az Atenolol mellett alkalmazott ivabradin hatékonysága és biztonságossága (ASSOCIATE) vizsgálatban az atenololhoz napi 50 mg fix dózisban adott ivabradinnal vagy placebóval végzett kombinált terápia szignifikáns javulással járt az edzésidő, az angina pectorisig tartó idő és az iszkémiás küszöbérték tekintetében a csak atenololhoz képest. Nem világos, hogy az atenolol adagjának növelése hasonlóan javította volna-e a fizikai teljesítményt, mint amit az ivabradin hozzáadásával a kezeléshez megfigyeltek.
Az If-gátló ivabradin morbiditási-halálozási értékelése koszorúér-betegségben és bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél (BEAUTIFUL) vizsgálat kimutatta, hogy az ivabradin stabil koszorúér-betegségben, bal kamrai diszfunkcióban (EF <40%) és 70 bpm-nél nagyobb pulzusszámban szenvedő betegeknél, nem járt együtt a vizsgálat elsődleges végpontjának – a kardiovaszkuláris halálozás, akut szívinfarktus miatti kórházi kezelés vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség – csökkenésével a placebóhoz képest, de a szívinfarktus és a koszorúér-revaszkularizációs események csökkenésével járt együtt.
Különbségek az osztályon belüli gyógyszerek között
A hagyományos antianginális szerek a szívizom oxigénellátásának és -igényének egyensúlyát optimalizálva hatékonyak. Mivel a myocardialis oxigénkivonás nyugalmi állapotban maximális, az oxigénellátás és -igény egyensúlyának javítására az egyetlen mechanizmus a myocardialis oxigénigény meghatározó tényezőinek csökkentése volt.
Ez többféle mechanizmussal érhető el, beleértve a szívfrekvencia csökkentését, az utóterhelés vagy a vérnyomás csökkentését, a myocardialis kontraktilitás csökkentését vagy a preload csökkentését. A béta-blokkolók csökkentik a szívfrekvenciát, csökkentik a kontraktilitást, és bizonyos hatékonysággal csökkentik a vérnyomást.
A nitrátok csökkentik az előterhelést és fokozzák a koszorúér-artéria vazodilatációját, de nincs hatásuk a szívfrekvenciára vagy a szívizom kontraktilitására. A dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók csökkentik a vérnyomást és fokozzák a koszorúér-artériás értágulatot, de a szimpatikus reflexek aktiválása miatt növelhetik a kontraktilitást és a szívfrekvenciát. A nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók csökkentik a szívfrekvenciát és a vérnyomást, és fokozzák a koszorúér-artériás vazodilatációt, és kisebb mértékben csökkentik a szívizom kontraktilitását.
Úgy tűnik, hogy a radanolazin a szívizom iszkémiás területein a regionális véráramlás javításával hat, ami a hagyományos antianginálisoktól eltérő hatásmechanizmus, és kevés hatást gyakorol a szívfrekvenciára és a vérnyomásra.
Az ivabradin az If-re kifejtett hatása révén a szívfrekvencia csökkentésével hat, és nincs hatása a vérnyomásra vagy a kontraktilitásra.
Alkalmazás
A ranolazin retard tabletta formájában, szájon át szedve kapható. A tabletta felezési ideje körülbelül 7 óra. A gyógyszert általában napi kétszer 500 mg-os adaggal kezdik, és naponta kétszer 1000 mg-ig titrálható.
Az ivabradint szájon át adják naponta kétszer 5 vagy 7,5 mg-ban, a szívfrekvencia csökkenésétől függően.
Farmakológiai hatás
A ranolazin a hagyományos antianginálistól eltérő mechanizmus szerint hat. Ahelyett, hogy az oxigénellátás-kereslet egyensúlyára hatna, ami a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és nitrátok hatásmechanizmusa, a ranolazin egy szelektív késői nátriumáram-gátló.
A késői nátriumáram blokkolásával iszkémiában a gyógyszer gátolja a kalcium-túlterhelést a myocitán belül, ami általában az iszkémiás sejt jellemzője. A kezeletlen iszkémiás sejtekben a kalcium-túlterhelés a kontraktilis fehérjék diasztolés aktivációjához és az azt követő tónusos összehúzódáshoz és fokozott energiafelhasználáshoz vezet a már amúgy is energiahiányos myocitában. Így a ranolazin csökkenti a diasztolés feszültséget iszkémiában.
Az ivabradin az If-re (vagy az úgynevezett “vicces áramra”) hat, amely a sinoatrialis csomópontban a szövetben nagymértékben kifejeződik. Az If egy kevert Na+-K+ befelé irányuló áram, amelyet a hiperpolarizáció aktivál és a vegetatív idegrendszer modulál. Ez szabályozza a sinoatrialis csomópont pacemaker-aktivitását. Az ivabradin dózisfüggő módon gátolja az If-et, így nagyobb dózisoknál nagyobb szívfrekvencia-csökkenést okoz.
Indikációk és ellenjavallatok
A ranolazint 2006-ban engedélyezte az amerikai gyógyszerhatóság a krónikus, stabil angina pectoris kezelésére. Elsődleges terápiaként vagy a hagyományos szerek, például béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és/vagy nitrátok mellett kombinált terápiaként történő alkalmazására engedélyezték.
A MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban kimutatott egyértelmű mortalitási előny hiánya miatt a ranolazin nem alkalmazható rutinszerűen a nem ST-szegmensű szívinfarktust követő betegek kezelésében. Mivel a ranolazin nincs jelentős hatással a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, biztonsággal alkalmazható olyan klinikai forgatókönyvekben, ahol az alacsony szívfrekvencia vagy vérnyomás korlátozza más antianginális szerek alkalmazását.
A ranolazin ellenjavallt cirrózisos betegeknél és olyan betegeknél, akik erős gátlókat (ketokonazol, klaritromicin stb.) vagy a CYP3A induktorait (rifampin, fenitoin stb.).
Az ivabradin krónikus, stabil angina pectoris kezelésére javallott olyan szinuszritmusban lévő betegeknél, akik nem szedhetnek béta-blokkolót, vagy olyan krónikus, stabil anginás betegeknél, akiknél a béta-blokkoló szedése mellett nem megfelelő a szívfrekvencia kontroll (>60 ütés/perc). Az ivabradint 2005-ben engedélyezték Európában, de az Egyesült Államokban még nem hagyták jóvá. Az ivabradint hatékonyan alkalmazták a nem megfelelő szinusz tachikardia off-label kezelésére is.
Az ivabradin ellenjavallt sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél és a CYP3A4 gátlóit szedő betegeknél.
Nemkívánatos hatások
A ranolazin általában jól tolerálható. A leggyakoribb nemkívánatos hatások közé tartozik a szédülés, fejfájás, székrekedés és hányinger. A ranolazin a QTc-intervallum nagyon kis mértékű, dózisfüggő meghosszabbodását okozza. A ranolazin legnagyobb klinikai vizsgálatában, a MERLIN-TIMI 36-ban a kisebb QTc-meghosszabbodás ellenére nem volt megnövekedett a proaritmia vagy a hirtelen halál kockázata.
Az ivabradin a béta-blokkolókhoz képest valamivel gyakrabban jár jelentős bradikardiával vagy szívblokkolással. A betegek kb. 15%-ánál “fényjelenségeket” vagy “foszféneket” is tapasztalnak, amelyeket a betegek leggyakrabban a teljesen fenntartott látómezőkben a fokozott fényesség érzeteként írnak le. Ezeket az érzéseket a retinában az Ih-áram blokkolása közvetíti, amely hasonló az If-hez a szívben. Ezek az érzések gyakran enyhék és teljesen reverzibilisek. Csak a betegek kis hányadánál van szükség a gyógyszer abbahagyására.
Alternatív megközelítések
Vannak más antianginális gyógyszerek, amelyeket a refrakter tünetek kezelésére használtak olyan betegeknél, akik nem alkalmasak revascularisatióra vagy a gyógyszeres terápia további titrálására.
A trimetazidin, egy zsírsavoxidáció-gátló, növeli a szív metabolikus hatékonyságát azáltal, hogy a szív anyagcseréjét az oxigénhatékonyabb glükóz fokozott felhasználása felé tolja el. A trimetazidint a TRIMPOL II vizsgálatban vizsgálták, amelyben a trimetazidint placebóval összehasonlítva 426 stabil anginás betegnél vizsgálták metoprolol háttérterápia mellett.
12 hét után a trimetazidin kezelés javulást eredményezett a teljes terhelésben, a heti anginás epizódok számában és az ST-szegment depresszióig eltelt időben terhelés közben. A trimetazidint nem vizsgálták nagy, III. fázisú klinikai vizsgálatokban. A gyógyszer Európában az első vonalbeli terápiák után is fennmaradó refrakter angina pectoris esetén kapható. Az Egyesült Államokban nem kapható.
A nikorandil egy Európában kapható káliumcsatorna-aktivátor, amely artéria- és vénatágító, és bizonyítottan javítja a koszorúér-áramlást. Úgy gondolják, hogy az iszkémiás prekondicionálást is utánozza. A nicorandilt az IONA vizsgálatban értékelték, amelyben 5 126 krónikus anginás beteg vett részt.
A béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és ACE-gátlók háttérterápiája mellett a nicorandil hozzáadása a placebóhoz képest jelentősen, 17%-kal csökkentette a koszorúér-halál, a nem halálos szívinfarktus vagy a nem tervezett kórházi kezelés összetett végpontját. Keveset tudunk a nicorandil hasznosságáról a krónikus stabil angina pectoris tüneteinek kezelésében. A nikorandil az Egyesült Államokban nem kapható.
A fasudil egy rho-kináz gátló és értágító, amelyet klinikailag az angina pectoris kezelésén kívül más esetekben is alkalmaztak (agyi vazospasmus, kognitív hanyatlás és pulmonális hipertónia). Egy kis, placebo-kontrollált vizsgálatban kevesebb mint 100 beteggel vizsgálták, és kimutatták, hogy a placebóhoz képest javítja az ST-szegment depresszióig eltelt időt. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időre vagy az angina pectoris gyakoriságára azonban kevés hatással volt. A fasudil nem áll rendelkezésre széles körű klinikai alkalmazásra.
Mi a bizonyíték/referenciák
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. “Anti-ischaemiás hatás és hosszú távú túlélés ranolazin monoterápia során krónikus súlyos anginás betegeknél”. J Am Coll Cardiol. 43. kötet. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. “A ranolazin hatása atenolollal, amlodipinnel vagy diltiazemmel a terhelés tűrésére és az angina gyakoriságára súlyos krónikus anginás betegeknél: randomizált kontrollált vizsgálat”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. “A ranolazin antianginális hatékonysága amlodipin kezeléshez adva: Az ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) vizsgálat”. J Am Coll Cardiol. 48. kötet. 2006. pp. 566-575. (A MARISA, CARISA és ERICA vizsgálatok szolgáltatják a klinikai alapot a ranolazin krónikus, stabil anginában szenvedő betegek antianginás terápiájaként történő alkalmazásához.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (A MERLIN-TIMI 36 a legnagyobb randomizált vizsgálat a ranolazin értékelésére. Nem ST-szakaszon kívüli szívinfarktust követő betegeket vizsgált, és összességében nem talált előnyöket az elsődleges végpont tekintetében.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: egy 4 hónapos randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Az INITIATIVE és az ASSOCIATE vizsgálat az a két randomizált vizsgálat, amely az ivabradin krónikus, stabil anginában történő alkalmazásának klinikai alapját képezi.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. “Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (A BEAUTIFUL vizsgálatban az ivabradin potenciális antiischaemiás tulajdonságait vizsgálták, és nem mutatott ki előnyt a kardiovaszkuláris halálozás, az akut szívinfarktus miatti kórházi kezelés, illetve az újonnan fellépő vagy súlyosbodó szívelégtelenség összetett mutatójának megelőzésében.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. “Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (A Trimpol II vizsgálat a legjobb klinikai adat, amely a trimetazidin stabil anginában való alkalmazását támasztja alá.)
“Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (Az IONA egy nagy randomizált vizsgálat volt, és a legjobb bizonyítékot nyújtja a nicorandil támogatására a stabil angina pectoris kezelésében.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Ez a 2. fázisú klinikai vizsgálat szolgáltatja a legjobb klinikai bizonyítékot a fasudil stabil angina pectoris kezelésében való alkalmazásának alátámasztására)
.