Hasonlóságok és különbségek a hemofília A és B klinikai fenotípusában
A súlyos hemofíliában szenvedő egyének számos vérzéses epizódja hosszú távú fogyatékossághoz vezethet. Az ismétlődő ízületi vérzések súlyos arthropátiát, izomsorvadást, pszeudotumorokat eredményezhetnek, és krónikus fájdalomhoz és mozgáskorlátozottsághoz vezethetnek, ami gyakran műtétet és ízületi protézist igényel az ízületi funkció javítása érdekében. A HA és a HB hasonló klinikai jellemzőket mutat, azonban számos tanulmány számolt be a vérzések gyakoriságában és a faktorfelhasználásban,14 a klinikai pontszámokban,15 és az ortopédiai műtét szükségességében mutatkozó lehetséges különbségekről.16,17
A HB lehetséges eltérő klinikai alakulását először 1959-ben Quick18 vetette fel, és 24, általa személyesen vizsgált HB esetre alapozta. Megfigyelte, hogy a HB még a legsúlyosabb formájában is kevésbé lehet munkaképtelen és fogyatékos, mint a HA, és hogy ez a különbség különösen a serdülőkor után volt hangsúlyos. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy történelmileg egyes tanulmányokban a súlyos HB-t FIX <2%-kal definiálták, ami hozzájárulhatott a kevésbé súlyos vérzési hajlamhoz a HA-hoz képest, amelyet általában FVIII <1%-kal definiáltak. Negyven évvel Quick után azonban Ludlam és munkatársai Skóciában végeztek egy retrospektív tanulmányt, amely a hemofíliás betegek demográfiai jellemzőiről, kórházi felvételekről és halálozási okokról számolt be.19 Ők visszamenőleg vizsgáltak 282 hemofíliás beteget az 1980 és 1994 közötti időszakban, akiket túlnyomórészt on-demand terápiával kezeltek. A szerzők a HB-s betegeknél a kórházi felvételek alacsonyabb arányát találták minden súlyossági szinten, ami arra utal, hogy ezeknek az egyéneknek enyhébb a vérzés fenotípusa a HA-s betegekhez képest.
Ezekkel összhangban lévő eredményeket kaptak néhány évvel később az Egyesült Államokban egy 1998 májusa és 2002 májusa között végzett keresztmetszeti vizsgálatban.20 A 2-19 éves korú 4343 hemofíliás férfitól gyűjtött adatok között szerepelt az életkor, a vérzés gyakorisága, a családi anamnézis, a biztosítási státusz, az ortopédiai beavatkozások, a profilaxis alkalmazása, a diagnózis és az első hemofília kezelőközpont (HTC) látogatásakor betöltött életkor, a látogatások gyakorisága, a hemofília típusa, az inhibitor státusz, a faj/nemzetiség, a testtömegindex. A szerzők kiemelték azt a tényt, hogy összességében a HB-ban szenvedő egyének következetesen kevesebb vérzéses epizódról számoltak be, életkortól és súlyosságtól függetlenül. Érdekes módon a mérsékelt faktorhiányban szenvedő egyének között a HA által érintettek nagyobb fokú mozgáskorlátozottsággal rendelkeztek, mint a HB-ban szenvedők.
Egy 2006-ban végzett felmérés, amelynek célja az volt, hogy leírja a profilaxis alkalmazását a különböző korú és súlyosságú HA vagy HB betegekben Kanadában, szintén mutatott bizonyos különbségeket a HA és HB kezelés között.21 2663 egyén (2161 hemofília A, 502 hemofília B) adatait küldte vissza 22 kanadai HTC, összesen a kanadai hemofíliás populáció 98%-át. A profilaxis alkalmazásának összehasonlításakor a szerzők arról számoltak be, hogy a súlyos HB-s betegek 32%-a részesült profilaxisban, szemben a súlyos HA-s betegek 69%-ával. Nem világos azonban, hogy ez a különbség a klinikai fenotípus valós vagy vélt különbségéből adódik-e, vagy csupán a HB-betegek hagyományos terápiás megközelítését tükrözi.
Egy későbbi vizsgálat azonban hasonló eredményekről számolt be. Schulman és munkatársai egy olyan projektben, amelynek célja egy összetett pontszám (Hemophilia Severity Score, HSS) létrehozása volt a betegség súlyosságának értékelésére, 100 HA-ban (n=67) és HB-ban (n=33) érintett beteget értékeltek.15 Ezt a betegség klinikai súlyosságának átfogó mérésére szánták, és figyelembe vették az évi ízületi vérzések számát, az ortopédiai ízületi pontszámot és az éves FVIII-fogyasztást. Érdekes módon a HSS magasabb volt a súlyos HA esetében, mint a súlyos HB esetében (medián=0,29; IQR=0,23-0,45) (P=0,031). Ez az eredmény nem ismétlődött meg a pontszám későbbi külső validálása során egy kisebb, egyközpontú olaszországi vizsgálatban. Ebben az esetben 65 konzekvens hemofíliás beteget (57 HA-s, 8 HB-s) vontak be, és nem találtak különbséget a HSS-pontszámban a HA és a HB között (medián=0,87 a súlyos HA vs. 0,91 a súlyos HB-s betegeknél).22
Egy további vizsgálat, amely közvetve kimutatta a súlyos HA klinikai fenotípusának lehetséges különbségét a HB-hoz képest, néhány évvel később jelent meg. Ezt az egyközpontú, eset-kontroll vizsgálatot Olaszországban végezték, hogy felmérjék a genotípus és az endogén trombinpotenciál (ETP) szerepét, mint a súlyos hemofíliában szenvedő betegek klinikai fenotípusának lehetséges előrejelzőit.3 A szerzők a rendkívül enyhe vérzési hajlamot mutató betegeket (n=22) értékelték a tipikus vérzési hajlamot mutató betegekkel (n=50) összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban a betegség enyhébb formájának esélye ötször nagyobb volt a HB-betegeknél, mint a súlyos HA-ban szenvedőknél.3
A közelmúltban egy kanadai, egyetlen intézetben végzett retrospektív vizsgálatot tettek közzé, amely a vérzés gyakorisága és a faktor koncentrátum használata közötti lehetséges különbségeket értékelte a súlyos és mérsékelt HA-ban és HB-ban szenvedő felnőtt betegek körében.14 Hatvannyolc HA-beteget (58 súlyos, 10 mérsékelt) és 20 HB-beteget (15 súlyos, 5 mérsékelt) vizsgáltak 2001 és 2003 között. Bár a két csoport között nem észleltek szignifikáns különbséget a faktorfogyasztás tekintetében, 68-ból 10 HA-betegnél (14,7%) műtéti beavatkozást végeztek a mozgásszervi szövődmények korrigálására, míg a HB-betegek csoportjában 21-ből csak 1-nél (4,7%). A vérzéses események is gyakoribbak voltak a HA csoportban. A súlyos HA csoportban összesen 2800 vérzéses eseményt jelentettek (átlagosan 16/beteg/év), míg a súlyos HB betegek körében összesen 502 vérzést jelentettek (átlagosan 11/beteg/év). A vérzések átlagos évi száma közötti különbség még kifejezettebb volt, amikor a mérsékelt faktorhiányos betegeket vették figyelembe: 4,6 a HA (n=10) és 1,06 a HB (n=5) betegeknél.
Néhány évvel később azonban egy gyermekkori HA és HB betegek körében végzett vizsgálat látszólag ellentétes eredményeket mutatott;23 összességében ez a vizsgálat a betegség kezdeti szakaszában a vérzés fenotípusának hasonló súlyosságát mutatta súlyos és mérsékelt A és B hemofília esetén.
A betegek kohorszát ebben az elemzésben a PedNetHaemophilia Registry tanulmányból származó konzekvens súlyos és közepesen súlyos HA és HB betegek, valamint a RODIN tanulmányból származó súlyos HA-s betegek alkották. Összesen 582 súlyos HA-s és 76 súlyos HB-s beteget vontak be, és nem volt különbség az első véralvadási faktorral való érintkezéskor betöltött életkor (0,81 vs. 0,88 év; P=0,20), az első vérzéskor betöltött életkor (0,82 vs. 0,88 év; P=0,36) vagy az első közös vérzéskor betöltött életkor (1,18 vs. 1,20 év; P=0,59) tekintetében.23 Ugyanakkor figyelembe kell venni, hogy ez a vizsgálat jelentősen különbözött a többitől az alábbiak tekintetében: a) életkor (gyermekpopuláció vs. felnőttek); b) a profilaxis széles körű alkalmazása (a szerzők a 2000. január 1. és 2010. január 1. között született betegek 90%-ánál egységes kezelési szándékról számoltak be folyamatos profilaxissal); c) az értékelt kimenetelek típusa (a betegség korai szakaszában jelentkező vérzés jellemzői a későbbi életkori vérzésfenotípushoz és a mozgásszervi szövődményekhez képest). Érdekes figyelembe venni, hogy ebben a vizsgálatban minden paraméter tekintetében nem szignifikáns tendencia mutatkozott a korábbi vérzési életkor felé a HA- és HB-betegeknél a HB-betegekkel szemben.
A vérzéses epizódok eltérő gyakoriságának alátámasztására a kettő között két közelmúltbeli vizsgálatból származik, amelyekben a rekombináns hosszú hatású készítményekkel végzett III. fázisú vizsgálatokhoz rekrutáltak HA- és HB-betegeket, akiket mind igény szerint kezeltek.24,25 Ezek a vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a felvételkor a vizsgálatokba való bekerülést megelőző egy évben az évesített vérzésszámok szignifikánsan nagyobbak voltak a HA betegeknél.
A hemofil arthropátia esetleges eltérő alakulásának megértéséhez a HA és a HB esetében Melchiorre és munkatársai 2016-ban nyújtottak jelentős hozzájárulást.26 Ebben a főként felnőtt betegeket bevonó vizsgálatban a szerzők kimutatták, hogy az ultrahang-pontszám szignifikánsan rosszabb volt HA-ban, ha a hemarthrosis életkorának és gyakoriságának megfeleltették. Hasonlóképpen, a World Federation of Hemophilia klinikai pontszáma a HB csoportban alacsonyabb volt , ami kevésbé súlyos arthropátiára utal, mint a HA betegeknél, hasonló összes hemarthrosis mellett. Ezenkívül a keringő oszteoprotegerin (amely védő szerepet játszik a subchondralis csontban) és a nukleáris faktor-kB receptoraktivátor és a RANK ligand (amely részt vesz az oszteoklasztok aktiválásában és a csont eróziójában) elemzése kedvezőbb profilt mutatott a HB betegeknél. Egybehangzó eredményeket kaptunk az e betegektől gyűjtött szinoviális szöveten végzett szövettani elemzéssel. Összességében ezek az adatok megerősítették az arthropátia kevésbé súlyos alakulását a HB-betegeknél, és kiszélesítették az ízületi romlás eltérő ütemének és a betegség súlyosságának hátterében álló patofiziológiai mechanizmusok megértését.
A 2018-ban Mancuso és munkatársai által közzétett adatok,27 amelyek egy olyan vizsgálatról számoltak be, amelynek célja a klinikailag súlyos hemofília (CSH) meghatározására szolgáló kritériumok kidolgozása és validálása volt, ismét kimutatták, hogy a FIX-hiány enyhébb klinikai fenotípushoz társul, ha az azonos maradék faktoraktortartalmú betegeket hasonlítjuk össze. Ebben a tanulmányban a szerzők azt értékelték, hogy a diagnózis felállításakor egylépcsős alvadásvizsgálattal mért keringő FVIII/FIX reziduális érték mennyire képes megkülönböztetni a súlyos klinikai fenotípust (amelyet a priori >3 CSH-pontszámként definiáltak). Fontos, hogy az eredmények 0,87-es érzékenységet mutattak az FVIII esetében, de csak 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) a FIX esetében, 1 IU/dl-es határértéket figyelembe véve. Ebben a vizsgálatban a súlyos HA betegek 65,5%-ának (238-ból 156) és a súlyos HB betegek 41,2%-ának (31-ből 13) CSH pontszáma >3. A >3 súlyossági pontszámmal rendelkező HA betegek magasabb aránya ebben a betegcsoportban is a HB betegek lehetséges enyhébb fenotípusára utal. A súlyos betegségben szenvedő betegek körében a vérzéses tünetek klinikailag súlyosabb formájának esélye HA-ban 2,63 volt (95%CI: 1,23, 5,64). Ezeket az eredményeket a közelmúltban egy enyhe betegségben szenvedő HA és HB betegeken végzett vizsgálatban is megerősítették.28
.