PMC

Ez a laboratóriumi iskolai vizsgálat két fontos megállapítást tartalmazott. Először is, a hatékonyság csökkenése a lapos plazmaprofil mellett arra utalt, hogy a 3-4 órán keresztül viszonylag magas gyógyszerszinteknek való kitettség hatására akut gyógyszer-tolerancia (tachifilaxia) alakult ki. Az akut tolerancia hipotézise megmagyarázná, hogy az olyan készítmények, mint a Ritalin SR, amelyek a nulladik rendű hatóanyag-leadást használták célpontként, miért nem rendelkeztek a várt hosszú hatású hatékonysággal. Ezzel az akut toleranciával szemben a hagyományos adagolási protokollt (mint például az MTA-vizsgálatban alkalmazott “sculpted” eljárást) meg kell fordítani: miután a reggeli bólus elérte kezdeti gyors hatását, a délutáni adagoknak nem szabad kisebbnek lenniük a reggeli adagnál (azon a hipotézisen alapulva, hogy némi átvitel következik be, és a kisebb adag így a kezdetben hatékony plazmakoncentrációt a nap folyamán állandó szinten tartja), hanem ehelyett a kezdeti bólussal egyenlőnek vagy nagyobbnak kell lennie, hogy a teljes hatékonyság fenntartása érdekében a délutáni koncentráció magasabb legyen, mint a reggeli. Másodszor, a kísérleti emelkedő állapot azt mutatta, hogy a teljes hatékonyság eléréséhez nem szükséges a bólusadagolás, és hogy az MPH megfelelően megtervezett folyamatos adagolásával a délutáni hatékonysággal azonos hatékonysági szintet lehet elérni több azonos méretű bólusadagolás után (ami az átvitellel együtt a nap folyamán emelkedő csúcsértékek sorozatát eredményezi). Természetesen a gyors hatás elérése érdekében szükség lenne egy kezdeti bolusra, de ha a kezdeti bolus csúcsértékétől való csökkenés elkerülhető lenne, akkor talán valamivel kisebb lehetne, mint a klinikai rendszer tipikus kezdeti bolusa, azon az alapon, hogy az első bolusnak elegendőnek kell lennie a gyógyszer megfelelő hatékonyságának fenntartásához annak rövid, 2 órás felezési ideje ellenére (amelynél a plazmakoncentráció 2 óra alatt 50%-kal csökken).

Ezeket az eredményeket egy második, randomizált, kettős-vak crossover elrendezésű proof-of-concept vizsgálat3 is megerősítette. Ebben a vizsgálatban 32 igazoltan MPH-reagáló személy vagy placebót vagy IR-MPH-t kapott naponta háromszor, vagy a hatás gyors beindulása érdekében kiválasztott kezdeti nagy bólus után a teljes hatékonyság fenntartására tervezett kis dózisok emelkedő adagolását; mindkét aktív kezelés a SKAMP-pontszámok hasonlóan jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (2. ábra).

A fejlesztés következő fázisa az MPH emelkedő mintázatú adagolási módjának kidolgozását jelentette. Az eredeti terv az volt, hogy az eredeti OROS rendszert használják, egy kerek tablettát, amelyet nulladik rendű gyógyszeradagolásra terveztek; ehelyett a fent leírt eredmények miatt egy hosszúkás tablettát terveztek, amely elérte a kívánt első rendű gyógyszeradagolást. Ezt a tablettát IR-MPH-val vonták be annak érdekében, hogy gyors hatáskezdetű bólust hozzanak létre. A teljes napi adag többi része egy tartályban van, egy polimerrel együtt, amely kitágul, amikor a rekeszbe diffundáló vizet felszívja. Ez a táguló polimer egy lézerrel fúrt lyukon keresztül nyomja ki a gyógyszert a tápcsatornába, ahonnan az felszívódik. Az egy rekeszes OROS-tartályból álló prototípusok nem érték el megbízhatóan a megcélzott emelkedő profilt, ezért kifejlesztettek egy két gyógyszerrekeszes tartályt, amelyben a második nagyobb MPH-koncentrációt tartalmaz, mint az első. Ez a készítmény a lézerrel fúrt lyukból kilépő MPH-koncentrációk gradiensének köszönhetően a kívánt kezdeti gyors MPH-plazmaszint-emelkedést és egyenletesen emelkedő farmakokinetikai profilt eredményez, amint a két tartálykompartment tartalma keveredik a membránon áthaladó vízben3 (3. ábra).

Egy további, ezen új készítményt alkalmazó proof-of-product vizsgálat3 kimutatta, hogy a SKAMP pontszámok mind a figyelem, mind a viselkedés tekintetében drámaian csökkentek reggel a kezdeti bolus után, és ezek a csökkenések az adagolás után 12 órán keresztül fennmaradtak (4. ábra). Ezt az OROS-MPH-val végzett vizsgálatot3 a placebóval és a naponta háromszor alkalmazott IR-MPH-val összehasonlítva (valamint egy másik kutatócsoport által végzett párhuzamos vizsgálatot4 ) laboratóriumi iskolai és természetes környezetben is elvégezték; ebben a vizsgálatban az Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) értékelő skála figyelmetlenség/felkattanás alskálájának értékelései jól korreláltak egymással és összhangban voltak az előző vizsgálat eredményeivel (5. ábra).

Egy nagy, hosszabb távú, nyílt vizsgálatban5 407, 6-13 éves korú, MPH-ra dokumentáltan reagáló gyermek vett részt, akik részt vettek az OROS-MPH korábbi hatékonysági vagy farmakokinetikai vizsgálataiban. Az OROS-MPH hatékonysága (az IOWA-C értékelési skála, a Globális Értékelési Skála és a tanárok által a kortársakkal való interakciókról adott értékelések alapján) és tolerálhatósága az elemzés 12 hónapja alatt bizonyítottan fennmaradt. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálat kezdetén a gyermekeket az OROS-MPH három dózisának egyikéhez rendelték, hogy megfeleljenek a kezdeti klinikai vizsgálatokban megállapított klinikailag hatékony dózisoknak (28,5% napi 18 mg, 47,4% napi 36 mg és 24,1% napi 54 mg). Az adagokat felfelé vagy lefelé lehetett módosítani (vagy hétvégén vagy iskolán kívüli napokon megszakítani) a gyermekeket a havi klinikai látogatások alkalmával felülvizsgáló orvos belátása szerint. A kezelés 12 hónapja után már csak 15,0% szedett napi 18 mg-ot, míg 40,0% napi 36 mg-ot és 45,0% napi 54 mg-ot. Az átlagos adag napi 35 mg-ról 41 mg-ra nőtt, és a testtömeg-kilogrammonkénti átlagos teljes adag a kiindulási 1,09 mg/kg-ról a 12. hónapra 1,26 mg/kg-ra emelkedett. Így egy olyan vizsgálatban, amelyben az adagokat gondosan ellenőrizték, a résztvevők közel felének legalább napi 54 mg-os OROS-MPH adagra volt szüksége az optimális hatás eléréséhez. A szerzők megjegyezték, hogy az idővel megnövekedett dózis összhangban van más vizsgálatokkal, például az MTA-vizsgálattal,6,7 és tükrözheti az adag finomhangolását a kezdeti válasz megjelenése után, az adag növelését a gyermek érésével és testméretének növekedésével, vagy a szülők és tanárok által az optimális vagy maximális válasz értékelésében mutatkozó különbségeket.