A zoledronsav hatékonysága a posztmenopauzában lévő csontritkulás kezelésében
Mostanáig számos klinikai vizsgálat bizonyította a zoledronsav éves intravénás infúziójának hatékonyságát a posztmenopauzában lévő csontritkulás kezelésében.
A posztmenopauzális oszteoporózis indikációja a HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black és mtsi. 2007) vizsgálaton alapult. Ebben a vizsgálatban 7765 beteg vett részt (átlagéletkor 73 év), akiket véletlenszerűen úgy osztottak be, hogy vagy egyszeri 15 perces zoledronsav (5 mg) infúziót vagy placebót kaptak a vizsgálat kezdetén, 12 hónap múlva és 24 hónap múlva. A betegeket 36 hónapig követték. A felvételi kritériumok a következők voltak: -1,5-nél kisebb vagy azzal egyenlő lumbális gerinc BMD T-pontszám és legalább 2 enyhe vagy közepes mértékű meglévő csigolyatörés(ek) vagy -2,5-nél kisebb vagy azzal egyenlő combnyak BMD T-pontszám, meglévő csigolyatörés(ek) bizonyítékával vagy anélkül. A zoledronsavval végzett kezelés 3 év alatt 70%-kal csökkentette a morfometriai csigolyatörés kockázatát a placebóhoz képest (a zoledronsav csoportban a morfometriai csigolyatörés előfordulása 3,3% volt, míg a placebocsoportban 10,9%, relatív kockázat = 0,30, 95%-os konfidenciaintervallum = 0,24-0,38). Emellett 41%-kal csökkent a csípőtáji törés kockázata (a zoledronsav csoportban a csípőtáji törés előfordulása 1,4%, míg a placebocsoportban 2,5%, kockázati arány = 0,59, 95%-os CI = 0,42-0,83). A nem csigolyatörések, a klinikai törések és a klinikai csigolyatörések 25%-kal, 33%-kal, illetve 77%-kal csökkentek (p < 0,001 minden összehasonlításnál). A zoledronsavat kapó betegeknél a BMD és a csontanyagcsere-markerek is jelentősen javultak. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a zoledronsav 3 éven keresztül évente egyszeri infúziója jelentősen csökkenti a csigolya-, csípő- és egyéb törések kockázatát posztmenopauzális osteoporosisban szenvedő betegeknél. Figyelembe kell azonban venni, hogy a HORIZON vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik már csigolyatörést szenvedtek el, és ezért egy kiválasztott, magas kockázatú populációt képeztek, akiknél a töréscsökkenés aránya magasabb lehetett a prevalens törésekkel nem rendelkező betegekhez képest.
Randomizált, kettős vak, kettős vak, többközpontú vizsgálatot végeztek az intravénásan adott 5 mg zoledronsav egyszeri adagjának biztonságosságának és hatásosságának felmérésére a hetente 70 mg szájon át szedhető alendronáttal összehasonlítva olyan posztmenopauzában lévő, alacsony BMD-vel rendelkező nőknél, akiket korábban alendronáttal kezeltek (McClung és mtsi. 2007). Ebben a vizsgálatban az 5 mg zoledronsav egyszeri infúziója 12 hónappal az orális alendronátról való átállást követően fenntartotta a BMD-t a csontritkulásban szenvedő nőknél. A zoledronsav csoportban az átlagos biomarker-szintek 3 hónap után csökkentek a kiindulási szinthez képest, 6 hónap után visszatértek a kiindulási szintre, majd ezt követően emelkedtek, de a premenopauzális tartományon belül maradtak. Ezzel szemben az alendronát csoportban az átlagos biomarker-szintek a vizsgálat időtartama alatt a kiindulási szinten vagy annak közelében maradtak. A nemkívánatos események általános aránya mindkét csoportban hasonló volt. Emellett a csontbiopsziák azt mutatták, hogy mindkét kezelés csökkenti a csontritkulásban megfigyelhető túlzott mértékű átalakulást. Pontosabban, 23 hasonló kiindulási jellemzőkkel rendelkező mintában volt megfelelő szövet a vizsgálathoz. Valamennyi minta normális megjelenésű volt, és megfelelő kettős tetraciklin-jelölést tartalmazott, ami azt jelzi, hogy a remodelling mindkét kezelési lehetőség mellett folytatódott. Nem volt nyoma csontvelőfibrózisnak, és a csontszövet normálisnak tűnt, nem volt túlzott felhalmozódása a nem mineralizált oszteoidnak. A két kezelés csaknem azonos hatásokat eredményezett a statikus és dinamikus hisztomorfometriai mérésekben. A zoledronsavval és alendronáttal kezelt csoportok aktivációs gyakoriságának medián pontbecslése 0,08, illetve 0,09 volt. Ez megerősíti azt a tényt, hogy a csontforgalom nem csökken túlzottan a zoledronsav-kezelés hatására. Ami a résztvevők által kifejezett preferenciát illeti, a betegek 78,7%-a az évente egyszeri infúziót részesítette előnyben a heti szájon át történő kezeléssel szemben. A fentiek alapján a betegek biztonságosan átállíthatók az orális alendronátról az 5 mg-os zoledronsav infúzióra, a terápiás hatás legalább 12 hónapig történő fenntartása mellett.
A HORIZON pivotal fracture trial alvizsgálatában (Recker és mtsi. 2008) 152, évente egyszer intravénásan 5 mg zoledronsavat kapó betegnél csontbiopsziát végeztek a csont remodellingre és csontarchitektúrára gyakorolt hatások meghatározása céljából. E vizsgálat szerint a zoledronsav csoportban nagyobb trabekuláris csonttérfogatot (p = 0,020), nagyobb trabekuláris számot (p = 0,008), csökkent trabekuláris szeparációt (p = 0,011) és a kötéssűrűség javulásának tendenciáját (p = 0,062) mutatták a placebocsoporthoz képest, ami a trabekuláris struktúra jobb megőrzésére utal a zoledronsavval történő kezelés után. A csontbiopsziák azt is jelzik, hogy a zoledronsav csökkent csontforgalommal jár, mivel az aktiválási gyakoriság, valamint a mineralizáló felület és a térfogatra utaló csontképződési arány csökkenését okozza a placebóval szemben. Emellett a zoledronsav csoportban javult az ásványi appozíciós ráta (p = 0,0002), ami az oszteoblasztok jobb működésére utal. Végül, a zoledronsav normális oszteoidképződéssel és az újonnan képződött csont mineralizációjával jár együtt, amit a hasonló mineralizációs késleltetési idő mindkét csoportban, valamint a zoledronsavval kezelt betegek alacsonyabb oszteoidtérfogata (p < 0,0001) és oszteoidvastagsága (p = 0,0094) jelez. A fentiek alapján a zoledronsav kedvez a csontforgalom csökkenésének, valamint a csont szerkezetének és tömegének megőrzésének, az adinamikus csont jelek nélkül.
Egy randomizált, kettős vak, kettős vak, többközpontú, 24 hetes vizsgálat (Saag és mtsi. 2007) értékelte mind a zoledronsav, mind az alendronát hatásának kezdetét, összehasonlítva a zoledronsav 5 mg egyszeri infúzióját (n = 69) a hetente szájon át szedhető 70 mg alendronáttal (n = 59) posztmenopauzás nőknél, akiknek alacsony BMD-jük volt (T-score ≤-2 DXA szerint), amit a vizelet I. típusú kollagén N-telopeptidjének (NTX) csökkenésével értékeltek az 1. héten. A zoledronsav a vizelet NTX-szintjének szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte az 1. héten az alendronáthoz képest, ami gyorsabb hatáskezdetre utal (p < 0,0001).
Az 1. héten 6 zoledronsavat és 0 alendronátot kapó betegnél volt a kimutatási határ alatti NTX-szint. A zoledronsav csoportban a 24 hetes vizsgálat során szignifikánsan alacsonyabbak voltak a vizelet átlagos NTX-értékei, mint az alendronát csoportban. A legalacsonyabb átlagos vizelet NTX-szintek az 1. héten a zoledronsav csoportban voltak. A szintek ezt követően fokozatosan emelkedtek, és a 12. héttől a vizsgálat végéig stabilan a premenopauzában lévő nőkre vonatkozó vizsgálati referenciatartományon belül maradtak. Az alendronátcsoportban az átlagos vizelet NTX-szintje fokozatosabban csökkent, és a 12. hétre érte el a legalacsonyabb szintet. A 24. héten a zoledronsavcsoportban 1 betegnél, az alendronátcsoportban pedig 0 betegnél volt a kimutatási határ alatti NTX-érték. A szérum I. típusú kollagén C-terminális telopeptidjének (β-CTX) szintjének időbeli csökkenése hasonló volt a vizelet NTX esetében megfigyeltekhez. A zoledronsav az aledronáthoz képest a szérum β-CTX-szintjének szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte minden kiindulási időpont utáni időpontban. A 24. héten a β-CTX átlaga az alendronát csoportban a premenopauzális referenciatartományon belül volt, a zoledronsav csoportban pedig kissé a referenciatartomány alatt. Ezenkívül az I. típusú kollagén béta-C-telopeptidjének (β-CTX) szérumszintje a 24 hetes vizsgálat során a zoledronsav esetében nagyobb mértékben csökkent, mint az aledronát esetében, a 12. héttől a vizsgálat végéig a premenopauzális tartományban maradt. Emellett a csontspecifikus alkalikus foszfatáz (BSAP) szintje mindkét csoportban fokozatosabb csökkenést mutatott, és a 12. hétre elérte a premenopauzális tartományt. E vizsgálat szerint az 5 mg zoledronsav egyszeri infúziója a csontreszorpciós markerek nagyobb és gyorsabb csökkenéséhez vezet a 70 mg szájon át szedhető alendronáthoz képest, bár mindkettőnek hasonló hatása van a csontképződésre.
A Reid és munkatársai által végzett 1 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 351 alacsony BMD-vel rendelkező posztmenopauzális nő vett részt, akik placebót vagy 5 intravénás zoledronsav-kezelésben részesültek (0,25 mg, 0,5 mg vagy 1 mg 3 hónapos időközönként vagy évi összesen 4 mg-os adagot vagy 2, egyenként 2 mg-os adagot 6 hónap különbséggel) (Reid és munkatársai 2002). A cél az volt, hogy felmérjék a zoledronsav hatását a csontforgalomra és a BMD-re. A BMD növekedése minden zoledronsav-csoportban hasonló volt, és 4,3% és 5,1% között, a combnyakon pedig 3,1% és 3,5% között mozgott a placebóhoz képest. A csontreszorpció biokémiai markerei a vizsgálat során valamennyi zoledronsavcsoportban szignifikánsan csökkentek. E vizsgálat szerint a zoledronsav éves infúziója hatékony kezelés lehet a posztmenopauzális oszteoporózisban, mivel a csontforgalomra és a csontsűrűségre ugyanolyan nagy hatást fejt ki, mint a naponta szájon át szedhető biszfoszfonátok, amelyek bizonyítottan hatékonyak a törések ellen.
A Devogelaer és munkatársai által végzett 5 éves vizsgálat a 4 mg zoledronsav több mint 5 éven át tartó tartós alkalmazásának hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta (Devogelaer és munkatársai 2007). A 2, 3 vagy 5 éven keresztül évente egyszer adott 4 mg zoledronsav egyszeri infúziója jól tolerálható volt, és nem volt bizonyíték a csontforgalom túlzott mértékű csökkenésére vagy biztonsági jelekre. Sőt, a BMD jelentősen nőtt, míg a csontfordulás markerek a kiindulási értékhez képest csökkentek, és a premenopauzális referenciatartományokon belül maradtak.
A HORIZON recidiváló törés vizsgálatban a zoledronsavval kezelt betegeknél a törés kiújulását és a mortalitást értékelték (Lyles és mtsi. 2007). Ebben a vizsgálatban 1065 beteg kapott évente 5 mg intravénás zoledronsavat, 1062 beteg pedig placebót. Az infúziókat először a csípőtáji törés műtéti helyreállítását követő 90 napon belül adták be. A cél az volt, hogy értékeljék a zoledronsav hatását a csípőtáji törést követő új klinikai törésekre és a halálozásra. Az új klinikai törések aránya 8,6% volt a zoledronsav csoportban és 13,9% a placebocsoportban, ami 35%-os kockázatcsökkenést jelez a zoledronsavval. Az új klinikai csigolyatörés aránya 1,7% és 3,8%, az új nem csigolyatörések aránya pedig 7,6% és 10,7% volt. A halálozás tekintetében a zoledronsav csoportban 28%-kal csökkent a bármilyen okból bekövetkező halálozások száma (p = 0,01). E vizsgálat szerint a zoledronsav éves infúziója a kis traumájú csípőtáji törés helyreállítását követő 90 napon belül az új klinikai törések arányának csökkenésével és a túlélés javulásával járt együtt.