Diszkusszió
Egy tercier ellátó központ retrospektív kohorszában a Mayo paraneoplasztikus panelt gyakran rendelték, átlagosan 1,68 panelt naponta. A neurológusok nagy szerepet játszanak e teszt használatában; a panelek 86%-ában vettek részt, beleértve az összes igaz-pozitív eredményt adó panelt is. A panelvizsgálat nem szándékolt következményei közé tartozott a hamis pozitív eredmények magas aránya a valódi pozitív eredményekhez képest (≈2,5:1), valamint a klinikai megjelenési formák alkalmazása olyan klinikai típusoknál, amelyek nem valószínű, hogy paraneoplasztikus rendellenességekhez kapcsolódnak (indikációs kúszás). Továbbá a leggyakrabban pozitívnak bizonyuló 6 antitest közül 5 elsősorban specifikus perifériás idegrendszeri rendellenességekre van indikálva (N-típusú és P/Q-típusú kalciumcsatorna-antitestek, acetilkolinreceptor ganglionikus neuronális antitest, harántcsíkolt izom antitest és acetilkolinreceptor antitest), de mivel a panelt leggyakrabban CNS rendellenességek miatt küldik, ezeket a perifériás antitesteket gyakran nem megfelelő indikációra küldik.11 Ezért ezek az antitestek valószínűleg lehetőséget jelentenek a paraneoplasztikus panel vizsgálat vizsgálati jellemzőinek javítására. A paraneoplasztikus tesztek rendelésének javítását célzó beavatkozások közé tartozik a klinikai prezentációra specifikus panelek összeállítása és klinikai döntéstámogatás biztosítása a megfelelő populációkban történő tesztelés megkönnyítése érdekében.
Egy korábbi tanulmány, amely a Mayo paraneoplasztikus panel tesztjellemzőit vizsgálta, hasonló eredményeket mutatott.11 A paraneoplasztikus betegség hasonló definícióját használva, ezek a kutatók azt találták, hogy a panelek 15,9%-a mutatott pozitív eredményt, és a pozitív eredmények 78,4%-a hamis pozitív eredményt jelentett. A mi populációnkban a panelek 17,4%-a mutatott ki pozitív eredményt, és a pozitív eredmények 71,3%-a hamis pozitív eredmény volt. Más kutatók is magas pozitív arányt találtak (12% és 14%).12,13 Tekintettel a két populáció hasonló eredményeire, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a paraneoplasztikus vizsgálatok jelenlegi megközelítésének javítására van szükség.
A korábbi munkákkal ellentétben a mi vizsgálatunk nagyobb, formálisan tesztelte a fontos döntésekkel kapcsolatos egyetértés mértékét, és az eredményeket a klinikai megjelenés típusa szerint rétegezte. Azt találtuk, hogy 2 kivételével minden igaz-pozitív tesztet olyan prezentációs típusoknál találtunk, amelyekről jól ismert, hogy paraneoplasztikus betegségekkel társulnak. Ha a vizsgálatokat ezekre a betegcsoportokra korlátoznánk, az 74%-kal csökkentené a tesztek számát anélkül, hogy az érzékenység jelentősen csökkenne. Bizonyos klinikai prezentációkban, mint például myelopathia, generalizált fájdalom vagy migrén, valamint gasztrointesztinális diszmotilitás esetén a tesztelés gyakori hamis pozitív eredményt eredményezett. Az indikációs kúszás több tényező eredménye lehet, beleértve a paraneoplasztikus állapotok széles körét célzó paneleket, nem pedig a specifikus klinikai állapotokat, valamint az antitestek szinte minden neurológiai állapottal való összefüggésére utaló kutatásokat. A Mayo Medical Laboratory eredményeit felhasználó korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a pozitív autoantitestekkel rendelkezőknél a klinikai megjelenési formák széles skálája figyelhető meg.14,-16 Ezek a vizsgálatok azonban nem jelentik a paraneoplasztikus betegségek arany standard definícióját; ezért a különböző klinikai megjelenési formákra vonatkozó tesztjellemzők nem egyértelműek. Továbbá a kontroll és a neurológiailag tünetmentes daganatos betegeknél tapasztalt magas pozitív arányok arra utalnak, hogy magas hamis pozitív arányok is előfordulhatnak, mint amilyeneket ebben a vizsgálatban is kimutattak. A specifikus klinikai megjelenési formáknak megfelelő paraneoplasztikus panelek kifejlesztése életképes stratégia e korlátok mérséklésére. A myasthenia gravisra és a Lambert-Eaton myasthenicus szindrómára vonatkozó panelek már léteznek, de az encephalitisre, a szubakut autonóm neuropathiára, a szenzoros neuronopathiára és a stiff-person szindrómára vonatkozó panelek olyan példák, amelyek a jelenlegi, mindent átfogó panelek helyettesítésére szükségesek. Míg a Mayo Medical Laboratory paneleket kínál enkefalopátiára, epilepsziára, demenciára, gasztrointesztinális diszmotilitásra és dysautonómiára, a panelek közötti elsődleges különbség az, hogy mely antitesteket értékelik közvetlenül, és melyek azok, amelyek csak reflexvizsgálatot végeznek. A specifikus klinikai forgatókönyvekre tervezett új panelek csökkenthetik a hamis pozitív leletek kockázatát.
A korábbi tanulmányoktól eltérően mi a valódi pozitív eredmények klinikai prediktorait és a hamis pozitív eredmények összefüggéseit is vizsgáltuk a downstream vizsgálatokkal kapcsolatban. Azt találtuk, hogy csak 2 prediktor állt szignifikánsan kapcsolatban az igaz-pozitív eredményekkel. A valószínűsíthető előfordulás típusának OR értéke megközelítette a 60-at, míg az ambuláns előfordulásé ≈2 volt. Ezért a klinikusoknak arra kell összpontosítaniuk, hogy a megfelelő klinikai prezentációkban rendeljék meg ezeket a teszteket, nem pedig más betegszintű tényezőkre. Megállapítottuk, hogy a valódi pozitív eredmények számos downstream diagnosztikai vizsgálathoz és kezeléshez kapcsolódnak a hamis pozitív eredményekhez képest. Hasonlóképpen, a hamis pozitív eredmények számos downstream diagnosztikai vizsgálathoz és kezeléshez kapcsolódnak a valódi negatív eredményekhez képest, bár a különbség csak a mellkasi CT esetében szignifikáns. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az orvosok bizonyos mértékig meg tudják különböztetni a valódi pozitív eredményeket a hamis pozitív eredményektől, de a hamis pozitív eredmények valószínűleg néhány downstream diagnosztikai kaszkádhoz vezetnek. Ezek a kaszkádok több szükségtelen vizsgálathoz és kezeléshez vezethetnek.17,18 A jövőben nagyobb vizsgálatokra van szükség annak meghatározására, hogy a fokozott vizsgálatok és kezelések vezetnek-e downstream ártalmakhoz.
A leggyakrabban pozitívnak bizonyuló 6 autoantitest mindegyike potenciális okkal nem kerülhet be a paraneoplasztikus betegséget vizsgáló nagy panelbe. A striacionális izomantitestek a leggyakoribb álpozitív eredmények a mi populációnkban. Ráadásul nem világos, hogy a myasthenia gravison kívül, amelyre más antitestek sokkal jobb tesztjellemzőkkel rendelkeznek, milyen neurológiai előfordulás társul ehhez az antitesthez. Míg a pozitív harántcsíkolt izom antitestek leginkább a myasthenia gravisban szenvedőknél jelzik a thymoma lehetőségét,15 az ebben a betegségben szenvedő betegeket már rutinszerűen szűrik erre a daganatra.19,20 Így a hamis pozitív eredmények korlátozásának 1 egyszerű megközelítése az lehet, ha ezt az antitestet teljesen eltávolítják a paraneoplasztikus panelekből. A P/Q- és N-típusú feszültségkapcsolt kalciumcsatorna-antitestek szintén gyakori hamis pozitív eredmények. Míg ezek az antitestek jól ismertek a Lambert-Eaton-miaszténiás szindrómával kapcsolatban, az egyéb neurológiai tünetekkel való összefüggések sokkal kevésbé egyértelműek. A neurológiai tünetekkel rendelkező populációk, az egészséges kontrollok és a neurológiailag tünetmentes, daganatos betegek körében összehasonlítható pozitív arányok megkérdőjelezik hasznosságukat.16 A szerzők még az alacsony és közepes titerű eredmények értelmezésében is óvatosságot javasolnak, annak ellenére, hogy az általuk bemutatott pozitív eredményeknek csak 3%-a magas titerű. Hasonlóképpen, a ganglionális acetilkolinreceptor-antitestek gyakran hamis pozitívak, és hasonló pozitív arányt mutatnak a neurológiai tünetekkel rendelkező populációkban, az egészséges kontrolloknál és a neurológiailag tünetmentes rákos betegeknél.14 A neurológiai megjelenés specificitása (szubakut autonóm neuropátia) szintén nagymértékben csökken a titer csökkenésével. Továbbá a feszültségkapcsolt káliumcsatorna-antitestek az LGI1 és CAPR2 elleni antitestek nélkül nem járnak autoimmun betegséggel.21 A feszültségkapcsolt káliumcsatorna-antitestek vizsgálatának helyettesítése az LGI1 és CAPR2 elleni antitestek vizsgálatával valószínűleg a felére csökkentené a pozitív eredmények arányát. Végül, az izom acetilkolin receptor antitestek gyakori hamis pozitív eredményt adnak, és bizonyítottan csak a myasthenia gravisszal hozhatók összefüggésbe.22,23 Az ezzel az antitesttel végzett vizsgálatot a myasthenia gravishoz hasonló kórképekben szenvedőkre kell korlátozni, és negatív eredmény esetén a MUSK antitestekre történő reflexvizsgálatot is magában kell foglalnia. Nem világos, hogy a myasthenia gravis-szerű prezentációjú betegek paraneoplasztikus panelvizsgálata más helyeken is előfordul-e, de az optimális ellátás az lenne, ha ezeknél a betegeknél az izomacetilkolin-receptor-antitest és a MUSK vizsgálatára összpontosítanánk. A jelenlegi bizonyítékok ismeretében a Mayo paraneoplasztikus panelt nagymértékben javítani lehetne a 6 legnagyobb pozitív arányú antitestek eltávolításával és ezen antitestek vizsgálatának a specifikus klinikai megjelenési formákra való korlátozásával, mint például a Lambert-Eaton myastheniás szindróma, a szubakut autonóm neuropátia és a myasthenia gravis. A striacionális izomantitestek vizsgálatának jelenleg nincs egyértelmű szerepe, és a feszültségkapcsolt kálium antitestek vizsgálatát specifikusabb antitestekkel kellene helyettesíteni.
A korlátozások közé tartozik a retrospektív kohorszterv, amely az orvosi kartonok kivonatolását és a klinikai megjelenési formák és a vizsgálati eredménykategóriák megítélését igényli. Ezeket a lehetséges problémákat úgy enyhítettük, hogy 2 orvosnak kellett elvégeznie ezeket az értékeléseket nagyfokú egyetértéssel, és a nézeteltéréseket konszenzussal oldottuk fel. A vizsgálatot végzők a vizsgálati eredménykategóriák meghatározásakor nem voltak vakok az antitest-eredményekre, mivel az antitesttel kapcsolatban ismert szindróma volt a valódi pozitív eredmények kritériuma. E kritérium kiküszöbölése csak a hamis pozitív eredmények arányát növelte volna. A jelenlegi vizsgálat kis mérete korlátozza azon képességünket, hogy meghatározzuk a valódi pozitív eredmények klinikai előrejelzőit és a hamis pozitív eredmények összefüggéseit a későbbi vizsgálatokkal. E korlátozás ellenére azonban szignifikáns összefüggéseket találtunk. Hasonlóképpen, a kis mintanagyság korlátozza a Mayo paraneoplasztikus panel diagnosztikai tesztjellemzőire vonatkozó végleges következtetéseket, különösen az egyes antitestek esetében. Ezen eredmények más gyakorlati körülményekre való általánosíthatósága nem egyértelmű, és további vizsgálatot igényel. A paraneoplasztikus betegség konszenzusos arany standard definíciójának hiánya potenciális probléma; más kutatók azonban hasonló definíciót használtak, és hasonló eredményeket találtak. Hasonlóképpen, nincs konszenzus arról, hogy mely klinikai megjelenési formák társulnak a paraneoplasztikus betegségekhez. Ennek ellenére csak 2 valódi pozitív eredményt találtunk az általunk a lehetséges vagy egyéb megjelenési formák közé sorolt betegek között. A vizsgálat rövid követési ideje, átlagosan 1,3 év, a rák felismerésének alulbecsléséhez vezethetett, ami több évvel később is bekövetkezhet. A valódi pozitívumok meghatározását úgy alakítottuk ki, hogy a pozitív teszteredmények valódi pozitívumként való kategorizálása mellett tévedtünk, szemben a hamis pozitívumokkal, hogy a Mayo paraneoplasztikus panel diagnosztikai jellemzőinek legbőkezűbb értékelését nyújtsuk. Definíciónk ellenére a hamis pozitív eredmények aránya magas volt. Hasonlóképpen, a hamis negatívok közé tartozhatnak az ismeretlen autoimmun betegségben szenvedők is, bár az arány ebben a kategóriában alacsony volt. Az egyes autoantitestek diagnosztikus jellemzői nagymértékben eltérnek egymástól. Például minden pozitív ANNA-1 és GAD65 antitest eredmény valódi pozitív volt, bár a számuk alacsony volt. A sejtalapú vizsgálatokkal kimutatott antitestek diagnosztikus jellemzőit sem tudtuk meghatározni, mivel egyik ilyen antitest sem volt pozitív a mintánkban. Eredményeink a Mayo szérum paraneoplasztikus autoantitestek értékelésére vonatkoznak. Más, paraneoplasztikus vizsgálatot végző laboratóriumok valószínűleg eltérő vizsgálati jellemzőkkel rendelkeznek a paneljeikben szereplő antitestek alapján. Továbbá a Mayo paraneoplasztikus panel az összes paraneoplasztikus antitestnek csak egy részhalmazát tartalmazza, mindegyiknek saját diagnosztikus tesztjellemzője van.
A Mayo paraneoplasztikus panelt gyakran rendelték, többnyire neurológus bevonásával, és magas volt a pozitív eredmények aránya. A pozitív esetek közül a többség hamis pozitív volt. A számos különböző klinikai megjelenési formára tervezett, nagyszámú autoantitestből álló panelvizsgálat nem kívánt következményekhez vezetett, beleértve a hamis pozitív eredmények nagy arányát, az indikációs kúszást és az olyan antitestek vizsgálatát, amelyek nem kapcsolódnak az egyes betegek specifikus klinikai megjelenési formájához. Beavatkozásokra van szükség a jelenlegi panelek javítására és az orvosok segítésére, hogy azokat a megfelelő klinikai kontextusban rendeljék meg.