Discussion
A jelen tanulmány azt mutatja, hogy a MACE aránya szignifikánsan magasabb volt a clopidogrel csoportban, mint az aszpirin csoportban az egyéves követés után. A clopidogrelt szedő betegeknél magasabb volt az ismétlődő stroke és AMI kockázata, mint az aszpirint szedőknél. A halálozás kockázata azonban hasonló volt akár a clopidogrelt, akár az aszpirint kaptak a betegek.
A clopidogrel-csoportban a magasabb MACE-ráta váratlan volt. A CAPRIE vizsgálat arról számolt be, hogy a clopidogrellel kezelt betegeknél alacsonyabb volt az összetett érrendszeri események (ischaemiás stroke, AMI vagy halál) kockázata, mint az aszpirin esetében (5,32% vs. 5,83%), a relatív kockázatcsökkenés (RRR) 8,7% volt a clopidogrel javára (95% CI = 0,3-16,5, p 0,043). Ez a megállapítás azonban a clopidogrel hatásának köszönhető, amely a legjelentősebb hatékonyságot elsősorban a perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegek alcsoportjában biztosította, 23,8%-os relatív kockázatcsökkenéssel (RRR) (95% CI = 8,9-36,2, p<0,01), de nem a stroke és AMI alcsoportokban . A CAPRIE vizsgálatba körülbelül 33% PAD-beteget vontak be, ami felveti annak lehetőségét, hogy a klopidogrél az általános eredmények alapján nagyobb előnynek tűnt, mint az aszpirin. Bár a PAD-ban szenvedő betegek számát a jelen vizsgálatban nem dokumentálták jól, az alacsony lehet, mivel a PAD prevalenciája sokkal alacsonyabb Ázsiában, mint a nyugati országokban . A PAD prevalenciája Tajvanon körülbelül 7,2%, amint arról korábban beszámoltak .
Az okok, amelyek miatt az aszpirin nagyobb hatékonysággal rendelkezhetett, mint a klopidogrél a jelen vizsgálatban, többtényezősek lehetnek. Először is, fennáll a clopidogrel-rezisztencia lehetősége vizsgálati alanyunknál. Az iszkémiás stroke-os betegek trombocitaellenes rezisztenciája az utóbbi években az érdeklődés középpontjába került . Mind a klopidogrél, mind az aszpirin rezisztencia vagy nem-rezisztencia okozhat a kezelés sikertelenségét ischaemiás stroke-os betegeknél . Az aszpirinrezisztencia a COX-1, COX-2 vagy a tromboxán A2-szintáz genetikai polimorfizmusához kapcsolódhat, míg a klopidogrélrezisztencia a P2Y12 receptor, a CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 vagy az ABCB1 enzimek polimorfizmusához vezethet . Az aszpirin genetikai polimorfizmusait ázsiai és kaukázusi populációban nem hasonlították össze korábbi tanulmányok. A klopidogrél genetikai polimorfizmusa azonban az ázsiai, különösen a kínai populációban magasabb, mint a kaukázusi populációban. A CYP2C19 funkcióvesztő allél hordozói a kínai népesség 50-60%-át teszik ki, míg a kaukázusiak esetében ez az arány 15-30%. Ennek az allélnak a hordozói a klopidogrelt rosszul metabolizálják. Ez nagyobb kockázatot jelenthet a klopidogrel-rezisztencia kialakulására vizsgálati alanyunknál. Egy nemrégiben végzett metaanalízis vizsgálat arról számolt be, hogy az ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél a trombocitaellenes kezelés hatékonyságával összefüggésbe hozható magas trombocita-reaktivitás (HTPR) gyakorisága aszpirin esetén 23% (95% CI: 20-28%), klopidogrél esetén pedig 27% (95% CI: 22-32%) volt . Ez azt mutatja, hogy az aszpirin valamivel hatékonyabb lehet, mint a klopidogrél a trombocitaellenes terápiában a szekunder stroke megelőzésében.
Az aszpirin továbbá trombocitaellenes tulajdonságai mellett farmakológiai előnyöket mutat az érkárosodás csökkentésében antioxidáns hatása révén a lipidperoxidáció és a DNS-károsodás gátlásán keresztül, hogy csökkentse a *OH szabad gyökök keletkezését . Az aszpirin a ciklooxigenáz gátlása révén gyulladáscsökkentő hatású is, ami csökkenti az érkárosodás progresszióját a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségekben szenvedő betegeknél.
A jelen vizsgálatban az aszpirin és a klopidogrél esetében a MACE aránya 30,3%, illetve 45,4%. Ezek lényegesen magasabbak, mint a korábbi tanulmányokban jelentett értékek, amelyek mindkét trombocitaellenes szer esetében 10% körüli MACE arányt mutattak . Lee és munkatársai (2014) tanulmánya szintén magasabb MACE-arányokról számolt be, ez 23,7% volt a klopidogrél és 38% az aszpirin esetében . Bár ez a tanulmány is ugyanazt a tajvani NHID-adatbázist használta, a felvételi kritériumok teljesen eltérőek voltak, mivel a cél a klopidogrél és az aszpirin újraindításának összehasonlítása volt az érrendszeri kockázat csökkentése érdekében ischaemiás stroke-ban és aszpirinrezisztenciában szenvedő betegek körében. Ezért ennek a vizsgálatnak az eredménye a klopidogrelt előnyben részesítette az aszpirin újraindításával szemben a MACE-ráta csökkentése tekintetében.
Egy másik vizsgálat, amely a Tajvani Stroke Regisztert (TSR) használta, eltérő eredményeket talált. Bár ez a TSR-t alkalmazó vizsgálat nem mérte a MACE rátát, az ismétlődő stroke aránya meglehetősen alacsony volt, 3,46% az aszpirin és 3,79% a klopidogrél esetében . A TSR program egy kormány által finanszírozott projekt, amely 64 stroke-központot foglal magában a tajvani akadémiai és közösségi kórházakban (a legtöbb tercier kórházban). A TSR-adatokat az NHIRD-ben a nemzeti stroke-populációra nézve reprezentatívnak ismerték el. Az NHIRD azonban valójában a Tajvan környéki helyi és elsődleges kórházak járóbeteg- és fekvőbeteg-szolgáltatásainak lakosságára terjed ki, de nem csak a tercier kórházakra . Ezért a betegek jellemzői és eredményei e két adatbázis között eltérőek lehetnek. Mindazonáltal a jelen vizsgálatban a MACE magasabb arányának oka a nagy adatbázisok részletesebb elemzésével az NHIRD és a TSR között még tovább vizsgálandó.
Egy másik kérdés a jelen vizsgálatban az aszpirin és a klopidogrél biztonsági profiljára vonatkozott. Bár az intracerebrális vérzés kockázata hasonló volt a két csoport között, a clopidogrelt szedő betegeknél gyakrabban fordult elő GI-vérzés, mint az aszpirint szedőknél. Ez ellentmondásosnak bizonyult a korábbi vizsgálatokkal . Mégsem tudtunk foglalkozni az e megállapítás mögött meghúzódó okokkal. Ez a megállapítás, valamint a MACE magasabb aránya a clopidogrel-csoportban a jelen vizsgálatban, tükrözheti a valós gyakorlat és a klinikai vizsgálatok közötti eltéréseket.
A jelen vizsgálatban a valós gyakorlatból származó valós adatokat használtuk, amelyek jobban megfelelnek a valós körülményeknek, nem pedig a randomizált, kontrollált vizsgálatokban (RCT) a vizsgálati populáció szigorúbb kiválasztása mellett. Ezért a trombocitaellenes szerek hatékonysága és biztonságossága eltérő eredményeket hozhat. A valós világból származó adatok és a valós világból származó bizonyítékok (RWE) egyre inkább elismert értéket képviselnek az egészségügyi döntések meghozatalában. Az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) valós adatokat és RWE-t használ a gyógyszerek forgalomba hozatal utáni biztonságosságának és mellékhatásainak nyomon követésére, valamint szabályozási döntések meghozatalára. Az orvostechnikai termékek fejlesztői is felhasználják a valós adatokat és a RWE-t a klinikai vizsgálatok és megfigyelési tanulmányok támogatására, hogy innovatív új kezelési megközelítéseket dolgozzanak ki.
Effektivitása, alacsony költsége és világszerte való elérhetősége miatt az aszpirint még mindig a másodlagos stroke megelőzésének első vonalbeli trombocitaellenes szereként ajánlják. Az aszpirin kontra klopidogrél farmakoökonómiai elemzése azonban a CAPRIE vizsgálatból származó adatok alapján eddig a klopidogrél javára szólt . A két gyógyszer költséghatékonyságát is újra kell határozni az RWE alkalmazásával. Eredményeink alapján, amellett, hogy az aszpirin sokkal alacsonyabb költséggel jár, mint a klopidogrél, azt javasoljuk, hogy az aszpirin hatékonysága jobb, mint a klopidogrél az ischaemiás stroke megelőzésében a MACE megelőzésében. A jelen vizsgálatból származó eredmények értékes segítséget nyújthatnak a klinikusoknak a megfelelőbb trombocitaaggregáció-gátló szer kiválasztására vonatkozó döntés meghozatalában a jobb hosszabb távú kimenetel érdekében.
A jelen vizsgálatnak több korlátja is van. Először is, ez egy retrospektív kohorszvizsgálat, amelyben az aszpirin vagy a klopidogrél választására vonatkozó klinikai döntés nem volt jól dokumentálva. Másodszor, még PS-illesztés esetén is fennállhatnak inherens torzítások, beleértve az erősen változó egészségügyi profilokhoz kapcsolódó zavaró tényezőket és a thrombocytaaggregáció-gátló szereken kívüli különféle gyógyszerek egyidejű alkalmazását. Ezek a változók befolyásolhatják a thrombocytaaggregáció-gátló szer biztonságosságát és hatékonyságát, valamint a MACE kialakulására való hajlamot. Harmadszor, a jelen vizsgálatból származó megállapítások nem feltétlenül alkalmazhatók más fajokra, mivel ez a vizsgálat főként kínai betegeket vizsgált. Negyedszer, az adatbázisban nem álltak rendelkezésre olyan nemkívánatos események, amelyek gazdagították volna mindkét alkalmazott trombocitaellenes szer biztonsági profilját. Ezért ezt a kérdést nem lehetett tovább tárgyalni. Végül, a jelen tanulmány csak 1 éves követési időszakot fed le a MACE kockázatának meghatározásához. A hosszabb ideig tartó követés valószínűleg megerősíti a MACE kialakulásának hosszú távú kockázata közötti nyilvánvaló különbséget a szekunder stroke megelőzésére aszpirint és klopidogrelt szedő két betegpopuláció között.