A Saturday Night Live előtt Shannon hostessként dolgozott a Cravings étteremben a Sunset Boulevardon, és ételbemutató lányként a Gelson’s szupermarketben Marina Del Reyben. Meghallgatáson jelentkezett első nagy filmszerepére, és meg is kapta a szerepet: Meg mellékszerepét játszotta Az operaház fantomja 1989-es horrorfilm remake-jében, Robert Englund oldalán. 1991-ben rövid szereplést kapott a Twin Peaks második évadában, mint “a boldog segítő hölgy”. 1993-ban kisebb szerepekkel szerepelt az In Living Color három epizódjában, az elsőben egy hamis tévéreklámban, amelyben Shawn Wayans játszotta Chris Rockot, a másodikban egy szkeccsben Jim Carrey-vel, amelyben Stacey Koon rendőrőrmestert alakította, a harmadik pedig egy Star Trek-paródia volt.
Shannon nagy áttörése 1995 februárjában jött el, amikor Janeane Garofalo helyére felvették a Saturday Night Live egyik szereplőjének, miután Garofalo az évad közepén kreatív nézeteltérések miatt távozott. Shannon egyike volt azon kevés szereplőnek, akiket megtartottak (David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney és Tim Meadows mellett), amikor Lorne Michaels a 21. évadra (1995-96) átdolgozta a stábot és az írókat.
A Seinfeld 1997-es, “The Summer of George” című epizódjában szerepelt, ahol Samet játszotta, a munkatársat, aki Elaine Benes-t az őrületbe kergette, mert nem lendítette a karját járás közben. Szerepelt Sheryl Crow “A Change (Will Do You Good)” című dalához készült videoklipjében is, és a Will & Grace & Grace című sorozatban a bolondos szomszéd, Val Bassett, Grace Adler nemezisének visszatérő szerepét játszotta, öt epizódban tűnt fel a sitcom nyolc évada alatt. 1998-ban Emily Sanderson szerepét játszotta az Egy éjszaka a Roxburyben című filmben, amelyben Will Ferrell és Chris Kattan szerepelt, akik akkoriban szintén az SNL szereplői voltak. 1998-ban a Szex és New Yorkban is feltűnt néhány epizódban.
1999-ben Shannon szerepelt a Superstar című játékfilmben, amely az SNL leghíresebb karaktere, Mary Katherine Gallagher, az esetlen katolikus iskolás diáklány alapján készült, aki zenei szupersztár akar lenni.
Az SNL-ben való szereplése alatt Shannon talált időt arra is, hogy szerepeljen a Soha nem csókoltam meg (1999) és a Hogyan lopta el a Grincs a karácsonyt (2000) című filmben, valamint a Serendipityben Kate Beckinsale oldalán (2001). Shannon 2001-ben távozott az SNL-ből, és ezzel megelőzte Victoria Jacksont, mint a műsor leghosszabb ideig szolgáló női szereplője (azóta Rachel Dratch, Maya Rudolph és Amy Poehler is megelőzte). 2003-ban szerepelt a Főnököm lánya című romantikus vígjátékban és a The Music Man televíziós remake-jében.
2004-ben szerepelt a Fox csatorna rövid életű, Mike White által készített Cracking Up című sorozatában Jason Schwartzman színésszel. Ugyanebben az évben vendégszerepelt a Scrubs egyik epizódjában, valamint Mrs. Baker szerepében a Good Boy! 2006-ban Shannon szerepelt a Sofia Coppola rendezte Marie Antoinette című filmben Victoire néniként. A következő évben Shannon vendégszerepelt az ABC Pushing Daisies című sorozatában, és szerepelt az Evan Almighty című filmben. Shannon egy ritkaságszámba menő lépést is tett a dráma felé: 2007-ben szerepelt Mike White A kutya éve című filmjében. 2013-ban Shannon ismét csatlakozott White-hoz, aki a szerelmét, Eileent alakította az HBO Enlightened című sorozatában, amiért Emmy-díjra jelölték kiváló vendégszereplőnek.
Shannon 2007. május 12-én a Saturday Night Live házigazdája volt, ezzel ő lett a második korábbi női szereplő, aki házigazda volt (Julia Louis-Dreyfus után), és az első, aki Lorne Michaels stábjának tagja volt (Louis-Dreyfus Dick Ebersol alatt volt stábtag).
2008-ban Shannon játszotta Kath szerepét a Kath & Kim című sikeres ausztrál sitcom amerikai változatában.
2010 elején Shannon visszatérő szerepet kapott a Fox televíziós sorozatában, a Glee-ben, mint Brenda Castle, egy csillagászat és tollaslabda tanárnő, aki rivalizál a főszereplő Sue Sylvesterrel.
Tért vissza a Saturday Night Live-hoz egy különleges anyák napi epizódban 2010. május 8-án, valamint a 2010. októberi “Women of SNL” újraegyesülési különkiadásban.
Shannon 2010. október 12-én váltotta Katie Finnerant Marge McDougall szerepében az Ígéretek, ígéretek Broadway-felújításában, és a 2011. január 2-i zárásig maradt a társszereplőkkel, Sean Hayes-szel és Kristin Chenoweth-tel együtt.
Shannon első gyerekkönyve, a Tilly the Trickster 2011. szeptember 1-jén jelent meg.
2012 tavaszától Pauley Perrette-et váltotta az Expedia szóvivőjeként.
2015-ben Shannon szerepelt az Alfonso Gomez-Rejon által rendezett Én és Earl és a haldokló lány című Sundance-premierben. Denis Leary mellett 2015. június 9-én a The Tonight Show Starring Jimmy Fallon című műsor vendége volt.
2016-ban Shannon társszereplő volt az HBO válás című vígjátékában Sarah Jessica Parker és Thomas Haden Church oldalán.
Shannon 2017-ben elnyerte a Film Independent Spirit Awardot a legjobb női mellékszereplőnek járó díjat a nagy sikerű Other People című drámában nyújtott alakításáért. Két filmjét is bemutatták a 2017-es Sundance Filmfesztiválon: The Little Hours és a Fun Mom Dinner.
2018-ban Shannon Will Ferrell-lel közösen vezette a Rose Parade-t az Amazon Prime Videón, a fiktív helyi televíziós személyiségek, Tish és Cord szerepében. 2018-ban Shannon és Ferrell közösen vezették az HBO közvetítését Harry herceg és Meghan Markle esküvőjéről, mint Tish és Cord karaktereik.
2018-ban Shannon társszereplő volt a kritikusok által elismert Netflix Magánélet című filmben, ahol a szúrós Cynthiát alakította Kathryn Hahn, Paul Giamatti és Kayli Carter mellett.