Molekuláris és klinikai onkológia

Bevezetés

Az indukciós kemoradioterápiából (CRT), majd műtétből álló trimodális kezelés a lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) potenciális kezelési lehetősége. Két randomizált III. fázisú vizsgálat vizsgálta az indukciós CRT-t követő műtét prognosztikai hatását mediastinalis nyirokcsomó-metasztázisos betegeknél (1,2). Bár ezek a vizsgálatok a teljes betegpopulációban nem bizonyították a sebészeti beavatkozás előnyét, a 0139-es intergroup vizsgálat alcsoportos elemzése azt jelezte, hogy az indukciós CRT-t követő sebészeti reszekció előnyös volt azok számára, akik nem estek át pneumonektómián, ami erősen utal a megfelelő betegkiválasztás jelentőségére (2).Így a trimodális terápiából valószínűleg profitáló betegek kiválasztására szolgáló tényezők azonosítása döntő fontosságú az optimális terápiás stratégia meghatározásához.

A terápia megkezdése előtt becsült klinikai tényezők potenciális előrejelzői a betegek rossz kimenetelének. E tényezők közül több kutató arról számolt be, hogy az alsó lebenyi tumor eredete kedvezőtlen prognózissal jár együtt a sebészileg kezelt betegeknél (3-5). Ugyanakkor a korai stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél kapott ellentmondásos eredmények azt sugallták, hogy nincs prognosztikai különbség a tumor elhelyezkedése szerint (6).

Ebben a tanulmányban retrospektív módon vizsgáltuk a tumor elhelyezkedésének prognosztikai jelentőségét a klinikai (c) N2/3 betegségben szenvedő, trimodális terápiában részesülő NSCLC-s betegeknél.

Betegek és módszerek

Betegek

Az Okayama Egyetemi Kórházban 1998 óta alkalmazzák az indukciós CRT-t lokálisan előrehaladottNSCLC esetén (7,8). Az intézményünkben 1999 januárja és 2011 novembere között indukciós CRT-n, majd műtéten átesett102 NSCLC-beteg közül 76, cN2/3 stádiumú III-as betegségben szenvedő beteget vontak be ebbe a retrospektív vizsgálatba. A műtétet követő indukciós CRT-n átesett NSCLC-betegek kórlapjait áttekintettük.A stádiumbeosztást az International Association ofthe Study of Lung Cancer TNM staging system for NSCLC, 7th edition(9) szerint végeztük. A betegség stádiumát mellkasi röntgenfelvétel, fokozott mellkasi és hasi komputertomográfia (CT), fokozott agyi mágneses rezonanciás képalkotás (MRI), radionuklid csontvizsgálat vagy 18-fluor-2-deoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia-CT-vizsgálat és bronchoszkópia segítségével határozták meg. Az egyes lebenyek regionális mediastinalis nyirokcsomóit a következőképpen határozták meg: jobb felső lebeny (RUL) a felső mediastinalis csomókra, jobb középső lebeny (RML) a felső mediastinalis és subcarinalis csomókra, jobb alsó lebeny (RLL) a subcarinalis és inferior mediastinalis csomókra, bal felső lebeny (LUL) a felső mediastinalis csomókra és bal alsó lebeny (LLL) a subcarinalis és inferior mediastinalis csomókra.A regionális csomópontokon túlnyúló metasztatikus nyirokcsomókat a regionális csomópontokon túliaknak tekintették. A betegek egy részénél stádiummeghatározó nyaki mediastinoszkópiát végeztek a kétoldali csomópontok értékelésére. 2és 4 és a 7. szubkariális állomás.

Ezt a vizsgálatot az Okayama Egyetem (Okayama, Japán) intézményi felülvizsgálati bizottsága/etikai bizottsága hagyta jóvá.

Indukciós terápia, műtét és adjuváns kezelés

Az indukciós CRT-t a korábban leírtak szerint végeztük(7). Röviden, a docetaxelt (40 mg/m2 ) intravénásan adták be, amelyet a ciszplatin (40 mg/m2 ) követett a sugárterápia előtt az 1. és 8. napon. A kemoterápiát 3 vagy 4 hetes időközönként megismételték.A sugárterápiát a kemoterápia első napján kezdték el6-10 MV lineáris gyorsítóval. A tervezett teljes sugárdózis 40-60 Gy volt, hagyományos frakcionálási protokollal (2 Gy/nap). A kiindulási térfogat magában foglalta a primer tumor helyét, 2 cm-es margóval a tumor körül, az ipsilaterális hilumot és a mediastinum teljes szélességét, 1 cm-es margóval a radiográfiailag látható érintettségi régió körül, amely a carina alatt 2 cm-re vagy a radiográfiailag azonosított tumortömeg alatt 2 cm-re terjedt. Az indukciós CRT-t követően a betegeket a kezelésre való reagálás szempontjából értékelték. A progresszív betegség (PD) nélküli és/vagy jó általános állapotban lévő betegeket megműtötték.

A műtéti eljárást az indukciós terápia előtti betegség kiterjedése alapján határozták meg. Szükség esetén a mellkasfal vagy a fő erek rekonstrukciójával járó reszekciót végeztek. A hörgőcsonkot szívburokzsírszövettel vagy bordaközi izomnyalábbal fedték. Ha sleeveresectiót végeztek, a nagyobb omentumot használták az anastomosis beburkolására. Bár a posterolaterális thoracotómia volt az alapvető megközelítés, medián szegycsontmetszést vagy csapóajtós megközelítést alkalmaztak a supraclavicularis vagy kontralaterális mediastinalis nyirokcsomó-metasztázisban szenvedő betegeknél, vagy amikor a nagy erek, például a fő tüdőartéria biztosítása volt szükséges a biztonságos reszekció biztosításához.A teljes ipsilaterális superior mediastinalis és subcarinalis nyirokcsomó-dissectiót rutinszerűen végezték. A primer alsó lebeny elváltozással rendelkező betegek esetében a 8. és 9. állomás nyirokcsomóit is eltávolították. A posztoperatív kezelést az elsődleges orvos belátására bízták.

becslés

A radiológiai választ az EasternCooperative Oncology Group (ECOG) kritériumai alapján értékelték, bizonyos módosításokkal, amint arról korábban beszámoltunk, és a teljes válasz (CR), részleges válasz (PR), stabil betegség (SD) és PD (7,10) kategóriába sorolták. Az anasztomotikus szövődmények közé tartozott abronchopleurális vagy bronchovascularis fisztula, vérzés, bronchialstenosis és malacia. A rutinszerű utánkövetés részeként legalább az első 2 évben 3 havonta, majd a trimodális terápia befejezését követő 3-5 évben 6 havonta megismételték a mellkasi hasi CT és a fokozott agyi MRI vizsgálatot.

Statisztikai elemzés

A teljes túlélést (OS) és a betegségmentes túlélést (DFS) az OS esetében az indukciósCRT megkezdésének időpontjától a halál vagy az utolsó követés időpontjáig, a DFS esetében pedig a bármely okból bekövetkezett megerősített halálig vagy a betegség helyi vagy távoli helyen történő kiújulásáig számították. A lokoregionális kiújulást az ipsilaterális mellkasban vagy mediastinumban, a távoli kiújulást pedig bármely más helyen kialakuló kiújulásként definiálták.

A két csoport közötti különbségek összehasonlítására a Wilcoxon-féle rangsorösszeg-tesztet és a Fisher-féle egzakt tesztet alkalmazták. Az OS és a DFS egyváltozós elemzését a Kaplan-Meier-módszerrel és log-rank teszttel végeztük el. Minden adatot a JMP szoftver 9.0.0 verziójával (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA) elemeztünk. A statisztikai tesztek kétoldalasak voltak, ésP<0,05 volt a statisztikailag szignifikáns különbségeket jelző meghatározás.

Eredmények

Betegek jellemzői

1999 januárja és 2011 novembere között összesen102 NSCLC-s beteget műtöttek meg CRT-t követően az OkayamaUniversity Hospitalban. A Pancoast-tumorban vagy cN0/1-es betegségben szenvedő betegeket kizárták. Ennek eredményeként 76 cN2/3 betegségben szenvedő beteget vontak be ebbe a retrospektív vizsgálatba. A betegek jellemzőit az I. táblázat foglalja össze. A betegek életkorának mediánja 60 év volt (tartomány: 31-76 év). A 76 beteg között 53 férfi és 23 nő volt, 43 adenokarcinómás és 33 nem adenokarcinómás. A 76 beteg közül 44 beteg IIIA stádiumú, 32 pedig IIIB stádiumú volt. A primer tumorok a RUL-ban (N=33), az RML-ben (N=5), az RLL-ben (N=11), az LUL-ban (N=20) és az LLL-ben (7 beteg) helyezkedtek el. 36 betegnél a mediastinoszkópia vagy endobronchiális ultrahanggal irányított transzbronchiális biopszia segítségével patológiailag megerősítették a mediastinális nyirokcsomó-metasztázist az indukciós CRT előtt.

Trimodális kezelés

A 76 beteg közül 49-en fejezték be a tervezett indukciós CRT-t kemoterápia vagy sugárkezelés dóziscsökkentése nélkül. A toxicitások hasonlóak voltak a korábban leírtakhoz (7). A medián sugárzási dózis 46 Gy volt. A radiológiai válasz 1 betegnél CR (1,3%), 35 betegnél PR (46,1%) és 40 betegnél SD (52,6%) volt, míg PD-ről nem számoltak be (I. táblázat). 54 betegnél lobectomiát, 10 betegnél sleeve lobectomiát, 7 betegnél bilobectomiát és 5 betegnél pneumonectomiát végeztek. Minden betegnél teljes reszekciót végeztek, negatív hörgőszegéllyel, amelyet fagyasztott metszettel igazoltak. A posztoperatív kórházi tartózkodás mediánja 23 nap volt. Súlyos posztoperatív tüdőszövődmények, köztük anasztomotikus szövődmények és empyema, 4 betegnél fordultak elő. A trimodális kezeléssel összefüggő halálozásról nem számoltak be.

Lobékspecifikus kezelési válasz és túlélés

A betegek jellemzőit és a kezelésre adott választ a nem alsó lebenybeli és alsó lebenybeli daganatos betegeknél az I. táblázat mutatja be. A nem alsó lebeny és az alsó lebeny daganatai között szignifikáns különbség volt a regionális csomóáttétek előfordulása tekintetében. Az alsó lebeny daganataihoz nagyobb gyakorisággal társult a regionális csomón túli metasztázis, mint a nem alsó lebeny daganataihoz (61,1 vs. 20,7%; P=0,0016). Radiológiai választ (CR vagy PR) a nem alsó lebenyben lévő betegek közül 27 (46,6%), az alsó lebenyben lévő betegek közül 9 (50,0%) esetében dokumentáltak (P=0,72). Súlyos posztoperatív szövődmények, beleértve az empyemát és az anasztomotikus szövődményeket, 2 betegnél (3,4%) fordultak elő nem alsó lebenyi és 2 betegnél (1,1%) alsó lebenyi tumorral (P=0,24). Adjuváns kezelésben részesült 25 beteg (43,1%) nem alsó lebenyes és 5 (27,8%) alsó lebenyes tumorral (P=0,28).

A 2013. júniusi adatelemzés idején az 5 éves OS és DFS 69,4, illetve 53,5% volt. A medián követési idő 64 hónap volt. A kezelés előtti és utáni prognosztikai tényezők tisztázása érdekében külön elemeztük a kezelés előtti és a kezeléssel kapcsolatos prognosztikai tényezőket. A kezelés előtti jelentős prognosztikai tényezőnek az OS szempontjából a tumor elhelyezkedését és a regionális csomóponti metasztázisok jelenlétét találtuk. A DFS szignifikánsprognosztikus tényezői a tumor elhelyezkedése, a cN stádium és a regionális csomóponti metasztázisokon túli metasztázisok jelenléte voltak (II. táblázat). A kezeléssel kapcsolatos tényezők közül az OS tekintetében nem volt szignifikáns prognosztikai tényező, míg a DFS tekintetében a radiológiai válasz volt az egyetlen szignifikáns prognosztikai tényező.

A teljes betegcsoportban az alsó lebeny tumorai szignifikánsan rövidebb OS-sel és DFS-sel társultak a többi lokalizációhoz képest (OS, P=0,022; és DFS, P=0,0007; 1A és B ábra). A megfelelő 5 éves OS ésDFS 77,0 és 64,4% volt a nem alsó lebenybeli tumorok esetében és 37,9 és20,1% az alsó lebenybeli tumorok esetében. A betegség 14 betegnél távoli áttétként és 5 betegnél lokoregionális kiújulásként, nem alsó lebenybeli daganatoknál, 11 betegnél távoli áttétként és 2 betegnél alsó lebenybeli daganatoknál lokoregionális kiújulásként újult ki (P=0,67).

Amikor az elemzést az indukciós CRT előtt patológiailag bizonyított N2/3 betegségre korlátozták (n=36), az alsó lebeny tumoros betegeknél az OS (P=0,068) és aDFS (P=0,0075) általában kedvezőtlenebb volt, mint a nem alsó lebeny tumoros betegeknél (III. táblázat). A megfelelő 5 évesOS és DFS 80,4 és 66,0% volt a nem alsó lebenytumoros betegeknél és 38,1 és 14,3% az alsó lebenytumoros betegeknél.

Diszkusszió

Ebben a tanulmányban kimutattuk, hogy az alsó lebenyből kiinduló tumorok rossz prognózissal járnak a trimodális terápiával kezelt, lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A betegek jellemzői hasonlóak voltak a két csoport között, és nem volt szignifikáns különbség az indukciós CRT hatásában a nem alsó lebenyből származó tumorral rendelkező és az alsó lebenyből származó tumorral rendelkező betegek között.

Eredményeink egyik lehetséges magyarázata, hogy a diagnózis felállításakor az alsó lebenyből származó tumorral rendelkező NSCLC-s betegek betegsége a vártnál kiterjedtebb volt. Rocha és munkatársai (11) 109 NSCLC-betegen végzett prospektív kohorszvizsgálatukban kimutatták, hogy a primer tumor alsó lebenyben való elhelyezkedése szignifikánsan összefüggött a korai stádiumú (I/II. stádiumú) NSCLC műtétjét követő stádiumemelkedéssel.Kudo és munkatársai (5) 978 NSCLC-s betegen végzett retrospektív kohorszvizsgálatukban arról is beszámoltak, hogy az OS arányok hasonlóak voltak az LLL és a nem LLL tumoros betegek között, függetlenül a stádiumtól, bár az 5 éves OS arányok szignifikánsan rosszabbak voltak az LLL tumorok esetében, mint a nyirokcsomó-metasztázissal rendelkező betegeknél a nem bal oldali alacsony tumorokhoz képest. Eredményeink valóban azt mutatták, hogy az alsó lebeny daganatai a nem alsó lebeny daganataihoz képest a regionális csomóáttétek szignifikánsan nagyobb gyakoriságával járnak együtt. Ezenkívül arról is beszámoltak, hogy az LLL tumorok anatómiailag hajlamosabbak arra, hogy az RLL tumorokhoz képest könnyebben metasztatizáljanak a kontralaterális mediastinalis csomókba a subcarinalis csomókon keresztül (12).Figyelembe véve ezeket a megfigyeléseket, az alsó lebeny daganataiból származó nyirokcsomó-metasztázisok magasabb aránya valószínűleg hozzájárul az ilyen tumoros betegek kedvezőtlen prognózisához az azonos stádiumú betegpopulációban, a radiológiai értékelés alapján. A jobb vagy bal alsó lebenyből származó daganatok között nem volt szignifikáns különbség az OS és a DFS tekintetében. Eredményeink a korábbi tanulmányok eredményeivel együtt azt is sugallják, hogy a tumor elhelyezkedése prognosztikai tényező lehet, és ezt rétegző tényezőként kell figyelembe venni a randomizált vizsgálatok, például a 0139-es csoportközi vizsgálat tervezésénél. A tumor elhelyezkedésének kiegyensúlyozatlan eloszlása az egyes karokban jelentősen befolyásolhatja a kezelés kimenetelét a randomizált vizsgálatokban.

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az indukciós CRT hatásában a nem alsó lebenybeli és az alsó lebenybeli tumorok között, bár az utóbbiakhoz rosszabb patológiai CR arány társult (alsó lebenybeli vs. nem alsó lebenybeli tumorok, 22,2vs. 31,0%). Az alsó lebeny daganatait általában jobban érintheti a légzőszervi mozgás a sugárterápia során, mint a nem alsó lebeny daganatait, és a sugárzási mezők szélesebbek lehetnek az alsó lebenyekben, mint a nem alsó lebeny daganataiban (13). Bár a pontos ok nem ismert, a sugárzás során a légzőszervi mozgásban mutatkozó különbség felelős lehet az alsó lebenytumoros betegek rossz prognózisáért.

A vizsgálat korlátai közé tartozik a retrospektív jelleg és a kis mintanagyság, ami arra utal, hogy jelentős szelekciós torzítás lehet jelen. Ezenkívül az N2/3 stádiumot nem erősítették meg patológiailag az indukciós CRT előtt, és egyes eseteket túlbecsülték előrehaladott stádiumúnak. Ezért a patológiailag igazolt N2/3-betegség 36 esetére korlátozódó elemzést végeztünk. Az alsó lebenyben lévő daganatokkal rendelkező betegek rossz túlélési tendenciát mutattak a nem alsó lebenyben lévő daganatokkal rendelkező betegekhez képest.

Végeredményben a tüdő alsó lebenyéből származó daganatok rossz prognosztikai tényezőnek bizonyultak a trimodális terápiában részesülő, N2/3-as betegségben szenvedő NSCLC-betegeknél. Eredményeink azt sugallják, hogy a mediastinalis metastasisszal járó, lokálisan előrehaladott NSCLC randomizált vizsgálatainak tervezésekor, különösen, ha a protokollban trimodális terápia szerepel, a tumor elhelyezkedését rétegző tényezőként kell figyelembe venni.

Acknowledgements

Katsuyuki Hotta tiszteletdíjat kapott a ChugaiPharmaceutical, az Eli Lilly Japan és a Pfizer cégektől. Katsuyuki Kiura tiszteletdíjat kapott az AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis ésTaiho Pharmaceutical cégektől.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A és Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin anddocetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lungcancer. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapyfor the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymph node metastasis. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision ofthe TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

.