Abstract and Introduction
Abstract
Cél: A rituximab hosszú távú biztonságosságának értékelése 173, rituximabbal kezelt és 1 évnél hosszabb ideig követett rheumatoid arthritises betegből álló kohorszunkban.
Materials & Methods: A mellékhatások retrospektív vizsgálata, beleértve az infúziós reakciókat, neutropeniát, hypogammaglobulinémiát, fertőzéseket, rosszindulatú daganatokat és autoimmun állapotok kialakulását.
Eredmények: A biztonságossági elemzés 768,4 betegévnyi megfigyelésen alapul. Négy betegnél volt korai neutropenia epizód; kilenc betegnél későn jelentkező neutropenia, bár csak két betegnél volt súlyos; a kohorsz betegeinek 27%-ánál fordult elő légúti fertőzés; 25%-nál volt alacsony IgM meghatározás; és 24%-nál volt alacsony IgG meghatározás.
Következtetés: A rituximab-terápiában részesülő rheumatoid arthritises betegek hosszú távú követése a klinikai vizsgálatokhoz hasonló hatékonysági és biztonsági profilokat mutatott. A hypogammaglobulinémia előfordulása több ciklus után nőtt, és hozzájárulhat az ismétlődő fertőzésekhez, valamint korlátozó tényező lehet a későbbi kezelési ciklusok során, bár a legtöbb beteg az alacsony immunglobulinszintek ellenére stabil maradt.
Bevezetés
A reumatoid arthritis (RA) szisztémás autoimmun betegség, ízületi és extra-ízületi érintettséggel. A B-sejtek szerepe a betegség patogenezisében, különösen az antigénprezentáló sejtek és az autoantitesteket termelő sejtek (plazmasejtek) előfutáraiként betöltött lehetséges szerepük, az utóbbi néhány évben, a B-sejt-depléciós terápia sikerét követően ismét fontossá vált.
A rituximab (RTX) egy kiméra monoklonális anti-CD20 antitest, amelyet 1997-ben engedélyeztek CD20+ B-sejtes non-Hodgkin limfóma kezelésére. Először RA-ban alkalmazták egy 1998-ban kezdődő, öt betegre kiterjedő nyílt vizsgálatban. Az első randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatot, amely megerősítette a hatékonyságát és biztonságosságát, 2004-ben tették közzé. Az ezt követő klinikai vizsgálatokat (REFLEX és DANCER) 2006-ban publikálták, mindkettő megerősítette a korábban kimutatott hatékonysági és biztonsági profilt.
A CD20 antigént a B-sejtes vonal minden sejtje kifejezi, kivéve a korábbi prekurzorokat (őssejtek és pro-B sejtek) és a terminálisan differenciált plazmasejteket. Az RTX feltehetően elsősorban antitest-függő sejt- és komplement-közvetített citotoxicitással pusztítja el a B-sejteket. A közvetlen kötődés in vitro apoptózist is eredményez, de nem ismert, hogy az apoptózisnak milyen jelentősége van in vivo, különösen a normál B-sejtek pusztulásában. Egy kúra standard dózisú RTX jelentős B-sejt-deplécióhoz vezet. A perifériás vérben és a szinóviumban bekövetkező pusztulás mértéke azonban egyénenként változik, és valószínű, hogy ez más szövetek pusztulására is igaz. Az RTX felezési ideje hosszú, és sok betegnél a szabad RTX még 3 hónappal egy kezelés után is kimutatható a szérumban. A perifériás vér újratelepülése általában 6-9 hónappal a kezelés után kezdődik, de a B-sejtek számának helyreállási sebessége betegenként változó. Egyes betegeknél már az újratelepülés első észlelésekor normális számok figyelhetők meg, míg másoknál a B-sejtek száma több hónapig vagy akár évekig a normális tartomány alatt maradhat. Az RTX-szel történő kiürítést követő újratelepülés bizonyos mértékig reprodukálja a B-sejtek ontogenezisét, hasonlóan a csontvelő-transzplantáció után tapasztaltakhoz. Az újratelepülés kezdetben főként naiv B-sejtekkel történik, amelyek közül sokan éretlen fenotípusúak, és a memória-alcsoportok helyreállítása késik. A kezelést követő újratelepülésig eltelt idő valószínűleg a gyógyszer kiürülésétől és az egyéni csontvelő regenerációs képességétől függ. Bár az immunglobulinszintek egy RTX-kezelés után általában a normál tartományban maradnak, az ismételt kezelések (a betegség tartós kontrolljához szükségesek) hipogammaglobulinémiát eredményezhetnek. Ez leggyakrabban az IgM-et és ritkábban az IgG-t érinti. Az IgA általában nem érintett.
A randomizált klinikai vizsgálatokból származó közzétett jelentések általában csak a kezelés megkezdését követő első 6-12 hónap biztonsági eredményeit tartalmazzák. Bár az RTX-kezelés egy ciklusa az RA tüneteinek több hónapig vagy akár néhány évig tartó tartós kontrollját eredményezheti, a tünetek végül kiújulnak, és szükségessé válik a kezelés megismétlése vagy megváltoztatása. A betegség aktivitásának optimális kontrolljára való törekvés vezetett az ismételt RTX-kurzusok alkalmazásához különböző, célzott kezelést tartalmazó ütemezésekben, 6 hónapos időközönként történő újrakezeléssel, ha a betegség még mindig aktív, vagy a betegség kiújulásának vagy a betegség aktivitásának romlásának első jeleinél. Az RTX nem anticitokin kezelés, mint a RA kezelésében alkalmazott legtöbb más biológiai szer, és bizonyíték van arra, hogy elhúzódó hatása lehet az immunrendszerben. Ezért szükség van az ismételt RTX-kúrákkal kezelt RA-betegek, valamint az RTX-et abbahagyó és más kezelésre áttérő RA-betegek hosszabb távú követésére, hogy továbbra is értékelni lehessen a hosszú távú biztonsági profilját.
A University College London (London, Egyesült Királyság) RTX-szel kezelt RA-betegek kohorsz megfigyeléses vizsgálatának korábbi eredményeit 2007-ben tették közzé. Ez azt sugallta, hogy a súlyos események nem növekedtek az idő múlásával. A randomizált, nemzetközi klinikai vizsgálatokból és azok nyílt kiterjesztési szakaszaiból származó legújabb információk valóban adatokat gyűjtenek a hosszú távú tapasztalatokról, és arra a következtetésre jutottak, hogy a terápia továbbra is jól tolerálható, és a súlyos nemkívánatos események az idő múlásával és az ismételt kezelések során stabilak maradnak. További valós tapasztalatokra vonatkozó adatokra van azonban szükség (nyilvántartásokon és kohorszmegfigyelő vizsgálatokon alapuló), hogy további hosszú távú adatokkal szolgáljanak, különösen az olyan társbetegségekkel vagy betegségjellemzőkkel rendelkező betegeknél történő alkalmazásáról, amelyek a randomizált, nemzetközi klinikai vizsgálatokból való kizárásukhoz vezetnének. Az alábbi cikkben a cél az RTX-szel kapcsolatos hosszú távú tapasztalataink ismertetése, beleértve a több mint 10 éves követési adatokat és az RTX-nek az RA kezelésében való hosszú távú biztonságosságáról rendelkezésre álló irodalom áttekintését.