magyarázza Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur a Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California orvostudományi tanszékének docense.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
A metformin széles körben felírt gyógyszer a cukorbetegség kezelésére, és gyakran alkalmazzák címkéjén kívül a prediabétesz és az inzulinrezisztencia kezelésére. A metformin elsődleges felhasználása mellett gyakran hivatkoznak arra is, hogy a metforminnak súlycsökkentő előnyei is vannak. Ez a cikk áttekinti az inzulinrezisztencia fogalmát a testsúlyra vonatkoztatva, valamint a meformin testsúlyra gyakorolt hatását cukorbetegek és cukorbetegségben nem szenvedő betegek alcsoportjaiban.
Bevezetés
Az inzulin egy anabolikus raktározó hormon, amelyet a béta-sejtek a táplálékfelvétel hatására bazális és pulzáló módon egyaránt termelnek. Az inzulin alapvető fontosságú abban, hogy a sejtek képesek legyenek felvenni és felhasználni a glükózt. Az inzulin a glükoneogenezist is szabályozza olyan folyamatokkal együtt, mint a fehérjeszintézis és a lipogenezis.
Az elmélet szerint fejlődésünk során az inzulinra azért volt szükség, mert az éhínség és a lakomák között éltünk. Aki kalóriát tudott raktározni, annak túlélési előnye volt, így az inzulin jelentős evolúciós szerepet játszott. Tehát hol és mikor vált az inzulin rossz dologgá? Valószínűleg akkor, amikor az evolúciós környezetünk egy kis fordulatot vett. Manapság már megszokott, hogy három órát kibírunk evés nélkül, de három napot biztosan nem! Így ami egykor adaptív volt, az ma már maladaptív, mivel továbbra is úgy raktározunk, mint őseink. A környezetünk gyorsabban változott, mint a genetikánk.
Az inzulinrezisztencia az endogén vagy exogén inzulinra adott károsodott válasz a sejtekben, szövetekben (különösen a vázizomzatban és a zsírszövetben), a májban vagy az egész szervezetben. Számos kutató úgy véli, hogy az inzulinrezisztencia fontos tényező a metabolikus szindróma kialakulásában.
Az inzulinrezisztencia számos szervrendszert érint, és számos anyagcserezavarra hajlamosítja a betegeket. Az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma más aspektusai, például a diszlipidémia, a hipertónia, a prothrombotikus állapot és a glükózintolerancia közötti összefüggések összetettek. Az inzulinrezisztencia közvetlenül vagy közvetve hozzájárulhat ezekhez az állapotokhoz.
Fontos megjegyezni, hogy az inzulinrezisztencia évekkel megelőzi a cukorbetegséget. Feltételezve, hogy az inzulinrezisztencia metabolikus hatásai már évekkel a cukorbetegség számszerű diagnózisa előtt jelentkeznek, könnyen belátható, hogy a fiziológiai inzultusok már az anyagcserezavar tudatosítása előtt bekövetkezhetnek.
Az inzulinrezisztencia kezelése
Az inzulinrezisztencia kezelésének számos módja van. A Diabetes Prevention Program (DPP) nevű nagyszabású vizsgálatban 3200 csökkent glükóztoleranciájú beteget vettek fel, és randomizálták őket placebós életmódra vagy metforminra. E mérföldkőnek számító tanulmány szerzői a következőket jegyezték meg:
1. Az intenzív életmódbeli beavatkozás 58 százalékkal csökkentette a cukorbetegség kialakulását
2. A metformin 31 százalékkal csökkentette a cukorbetegség kialakulását
3. Az életmód (nem elfelejtendő vagy felülmúlandó) hatékonyabb volt a cukorbetegség kialakulásának megelőzésében, mint a metformin önmagában
Metformin és inzulinrezisztencia
Egy sor kutató vizsgálta a metformint, mint a testsúlycsökkentés kezelését, különösen inzulinrezisztencia jelenlétében.
A metformin egy biguanid, egy orális diabetikus szer, amelyet gyakran a cukorbetegség első vonalbeli kezelésére használnak. Elsősorban a máj glükóztermelésének (hepatikus glükoneogenezis) elnyomása révén javítja a hiperglikémiát az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) aktiválásán keresztül, amely máj enzim fontos szerepet játszik az inzulin jelátvitelben, az egész test energiaegyensúlyában, valamint a glükóz- és zsíranyagcserében.
A máj glükóztermelésének elnyomása mellett a metformin növeli az inzulinérzékenységet, fokozza a perifériás glükózfelvételt, növeli a zsírsavak oxidációját és csökkenti a glükóz felszívódását a gyomor-bél traktusból. A glükóz fokozott perifériás hasznosulása az inzulin inzulinreceptorokhoz való jobb kötődésének köszönhető. Valószínűleg az AMPK is szerepet játszik, mivel a metformin adása növeli az AMPK aktivitását a vázizomzatban. Az AMPK ismert arról, hogy a GLUT4 glükóztranszporter plazmamembránba történő bevetését okozza, ami inzulinfüggetlen glükózfelvételt eredményez.
Metformin és testsúly a 2-es típusú cukorbetegségben
Az 1. táblázat azon randomizált, kontrollált vizsgálatok listáját tartalmazza, amelyek a diétával szuboptimálisan kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyek testsúlyát vizsgálták. A táblázatban szereplő vizsgálatok mindegyike hat hónapnál hosszabb időtartamú. A mérföldkőnek számító UKPDS-vizsgálat arra látszik utalni, hogy a metformin inkább a súlygyarapodás elkerülésében, mint a fogyásban fejti ki előnyét. A 2. táblázat a Diabetes Progression and Outcomes vizsgálat. Mint látható, míg a rosiglitazon esetében jelentős súlygyarapodás tapasztalható, addig a metformin súlyra gyakorolt hatása elhanyagolható. Összességében nincs jele metformin okozta súlygyarapodásnak. Ugyanakkor kevés jel utal arra is, hogy a metformint kapó csoportokban a placebóhoz képest kifejezett vagy jelentős súlycsökkenés következett volna be.
Mit következtethetünk a metforminnal kapcsolatos testsúlyszabályozásra a cukorbetegek körében? A metformin a cukorbetegség egyéb terápiáinak kiegészítéseként mérsékelheti a tiazolidindionok (TZD-k) és a szulfonilureák mellett megfigyelhető súlygyarapodást. Arra is következtethetünk, hogy az inzulin kiegészítéseként a metformin enyhítheti az inzulinhasználattal járó súlygyarapodást (talán részben az inzulinadagolás csökkentésével, az érzékenység javításával).
Metformin és testsúly cukorbetegség nélküli egyéneknél
Milyen szerepe van a metforminnak a testsúly szabályozásában cukorbetegség nélküli egyéneknél? A 2. táblázat néhány nagyobb tanulmányt sorol fel, amelyek ezt a kérdést hat hónapnál hosszabb vizsgálati időszak alatt vizsgálták elhízott alanyokon. Az első vizsgálat a Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. Ebbe a vizsgálatba 324 olyan beteget vontak be, akiknél a derék-csípő arány >0,95 volt férfiaknál és >0,80 nőknél, mint az inzulinrezisztencia helyettesítője. A vizsgálati alanyokat egy éven keresztül alacsony dózisú, napi 850 mg metforminra vagy placebóra randomizálták. Az adatok a metformin csoportban előnyös tendenciát mutattak.
A 2. táblázatban szereplő második vizsgálat 150 olyan nőt vizsgált, akiknek testtömegindexe (BMI)>30mg/m2 volt, a harmadik vizsgálat pedig kóros elhízásban szenvedő férfiakat és nőket vizsgált. Ezek a vizsgálatok rövidek és kisszámúak voltak, de bizonyították a testsúly csökkenését metforminnal.
A 3. táblázat a cukorbetegség nélküli, csökkent glükóztoleranciájú (IGT) alanyokat sorolja fel. A DPP vizsgálatba több mint 3000 IGT-s személyt vontak be, akiknek átlagos BMI-je 34 kg/m2 volt, és az említett előnyökkel járt. Egy hároméves kínai vizsgálatban nem észleltek hatást. A 3. táblázatban felsorolt utolsó vizsgálat egy svéd tanulmány, amely azt mutatta, hogy a metformin némi előnyt mutatott a testsúlycsökkenésben, de ez statisztikailag nem volt szignifikáns.
A figyelmeztetés: Metformin és testsúly policisztás ovárium szindrómában szenvedő nőknél
A policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő nők alcsoportjában egyes vizsgálatok a placebóval szemben akár hat százalékos előnyös testsúlycsökkenést mutattak; azonban az irodalom szisztematikus áttekintése során a PCOS-ben szenvedő nőknél végzett 13 randomizált, kontrollált vizsgálat közül egyik sem mutatta ki a metformin általános előnyös hatását a testsúlycsökkenésre. Ettől függetlenül úgy tűnik, hogy a haszon nagyobb, ha napi 1500 mg-nál több metformint alkalmaznak, és ha a kezelés időtartama meghaladja a nyolc hetet. Így a PCOS-ben szenvedő nők egy alcsoportjában, azoknál az elhízott nőknél, akik két hónapnál hosszabb ideig nagy dózisú metformint szednek, előnyös lehet a fogyás szempontjából. Ezt még nagyobb vizsgálatokkal kell bizonyítani, mivel az alcsoportelemzés túl kicsi ahhoz, hogy véglegesen meg lehessen állapítani
Mit következtethetünk a metforminnal kapcsolatos testsúlykontrollra a nem diabéteszes populációban? Bár a metformin alkalmazása nem cukorbeteg populációban előnyökkel jár (pl. a 2. típusú cukorbetegség megelőzésére), nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a metfomint testsúlyszabályozásra használják nem cukorbeteg populációban. Óvatosságra adhat okot a hosszú távú kezelés alatt álló elhízott és PCOS-ben szenvedő nők esetében.
Összefoglaló
A metformin széles körben alkalmazott gyógyszer a cukorbetegség kezelésére és a prediabétesz, a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia off-label kezelésére. Bár a magas kockázatú populációban a metformin alkalmazásával megfigyelhető a cukorbetegség megelőzése, az életmódváltás régi standardja hatékonyabbnak tűnik.
A metformin továbbra is a cukorbetegség terápiájának sarokköve, és gyakran alkalmazzák első vonalbeli terápiaként. Összességében a metformin viszonylag súlysemleges gyógyszernek tűnik, némi bizonyítékkal a szerény súlycsökkentő hatásra. Úgy tűnik, hogy a metformin mérsékli a cukorbetegség kezelésére használt más szerek által okozott súlygyarapodást. Jelenleg a metformin elsődleges testsúlycsökkentő szerként való alkalmazása a nem diabéteszes populációban a legtöbb alpopulációban nem tűnik indokoltnak. Ez alól kivételt képezhetnek a PCOS-ben szenvedő nők.
Köszönet
Ez a cikk a Bariatric Times-ban megjelenő cikksorozat része, amely a Cedars Sinai Medical Center által 2010. október 22-én tartott “Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity” című konferencián elhangzott előadásokon alapul.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolikus szindróma X: áttekintés. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hipertrigliceridémia, inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 1997. november 5-6. Amerikai Diabétesz Szövetség. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. A Diabetes Prevenciós Program: a randomizált kohorsz alapjellemzői. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. A metformin terápia jelenlegi indikációi. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mechanisms of metformin action on glucose transport and metabolism in human adipocytes. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mechanisms of action of metfromin in type 2 diabetes and associated complications: an overview. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. A metforminnal történő intenzív vércukorszint-szabályozás hatása a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos betegek szövődményeire (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) csoport. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. A rosiglitazon, metformin vagy gliburid monoterápia glikémiás tartóssága. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution BIGPRO study group. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. A sibutramin, orlistat és metformin biztonságosságának és hatékonyságának értékelése az elhízás kezelésében. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. A metformin csökkenti a testsúlyt, a centripitális elhízást, az inzulint, a leptint és az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterint nem cukorbeteg, kórosan elhízott, 30-nál nagyobb testtömegindexű alanyokban. Metabolizmus. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. Az akarbóz és a metformin preventív hatása a diabetes mellitus progressziójára az IGT populációban: 3 éves multicentrikus prospektív vizsgálat. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metformin metabolikus hatásai csökkent glükóztoleranciájú betegeknél. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. 48 hetes, placebokontrollált, randomizált vizsgálat intenzív életmódváltással és/vagy metformin terápiával túlsúlyos, policisztás ovárium szindrómában szenvedő nőknél: kísérleti tanulmány. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin policisztás ovárium szindrómában: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Címkék: inzulinrezisztencia, kulcsszavak metformin, elhízás
Kategória: Kategória: Korábbi cikkek, áttekintés