A humán influenzavírusok szinte kizárólag a légutakban szaporodnak, a fertőzötteknél azonban gyomor-bélrendszeri tünetek, például hányás és hasmenés is jelentkezhetnek. Egerekben a bélrendszeri károsodás vírusreplikáció hiányában is bekövetkezik, és a bélmikrobióta vírus általi megfogyatkozásának következménye.
Az egerek PR8 influenzavírustörzzsel történő intranazális beoltása mind a tüdő, mind a bélrendszer károsodásához vezet, ez utóbbit enyhe hasmenés kíséri. Míg az influenzavírus egyértelműen szaporodik a fertőzött egerek tüdejében, a bélrendszerben nem észleltek szaporodást. Ezért a bélrendszer sérülése vírusreplikáció hiányában is bekövetkezik.
Az influenzavírus replikációja az egerek tüdejében a bélrendszer baktériumpopulációinak megváltozásával járt együtt. A szegmentált fonalas baktériumok (SFB) és a Lactobacillus/Lactococcus száma csökkent, míg az Enterobacteriaceae, köztük az E. coli száma nőtt. A bélbaktériumok antibiotikumos kezeléssel történő kimerítése nem volt hatással a vírus által kiváltott tüdőkárosodásra, de megvédte a beleket a károsodástól. Enterobacteriaceae átvitele vírusfertőzött egerekből nem fertőzött állatokba bélsérüléshez vezetett, csakúgy, mint az egerek intragasztrikus beoltása E. colival.
A szerzők annak megértéséhez, hogy az influenzavírus fertőzés a tüdőben miért változtathatja meg a bél mikrobiótát, megvizsgálták a bél immunsejtjeit. Azt találták, hogy azoknál az egereknél, amelyekből hiányzott az IL-17A citokin, amelyet a Th17 segítő T-sejtek termelnek, nem alakult ki bélsérülés influenzavírus-fertőzést követően. Ezeknél az állatoknál azonban tüdőkárosodás alakult ki.
A Th17 sejtek a segítő T-sejtek egy típusa (a többi a Th1 és Th2 segítő T-sejtek), amelyek fontosak a mikrobiális védekezésben az epithelialis gátakon. Ezt a funkciójukat részben citokinek, köztük az IL-17A termelésével érik el. Úgy tűnik, hogy a Th17 sejtek szerepet játszanak az influenzavírus okozta tüdőfertőzés okozta bélsérülésben. A Th17-sejtek száma az egerek bélrendszerében megnőtt influenzavírus-fertőzést követően, a májban vagy a vesében azonban nem. Emellett az egerek IL-17A elleni antitest adása csökkentette a bélsérülést.
A bél mikrobiom és a Th17 sejtek között kapcsolat van. Antibiotikummal kezelt egereknél nem nőtt a Th17-sejtek száma a bélben influenzavírus-fertőzést követően. Amikor influenzavírussal fertőzött egerek bélbaktériumait nem fertőzött állatokba vitték át, az IL-17A szintje megnőtt. Ez a hatás nem volt megfigyelhető, ha a recipiens állatokat antibiotikummal kezelték.
Központi kérdés, hogy az influenzavírus-fertőzés a tüdőben hogyan befolyásolja a bél mikrobiótát. A bélhámsejtek által termelt CCL25 kemokin a tüdőből a bélbe vonzza a limfocitákat. A CCL25 termelése a bélben megnőtt influenzavírussal fertőzött egerekben, és az egerek e citokinnal szembeni antitesttel való kezelése csökkentette a bélsérülést, és blokkolta a bél mikrobiom változását.
A CCL25 kemokin által a bélbe toborzott helper T-limfociták a CCR9 nevű kemokinreceptort termelik. Ezeknek a CCR9 pozitív Th-sejteknek a száma megnőtt az influenzavírussal fertőzött egerek tüdejében és bélrendszerében. Amikor a vírussal fertőzött egerekből származó helper T-sejteket nem fertőzött állatokba vitték át, a tüdőbe irányultak; a vírusfertőzés után a bélben is megtalálhatóak voltak.
Hogyan befolyásolják a tüdőből származó CCR9 pozitív Th-sejtek a bél mikrobiótát? Úgy tűnik, hogy a bűnös az interferon-gamma, amelyet a tüdőből származó Th-sejtek termelnek. Az interferon-gamma-t nélkülöző egerekben a vírusfertőzés csökkent bélsérüléshez és normális IL-17A-szintekhez vezet. A tüdőből származó CCR9 pozitív Th-sejtek az IL-15 citokin révén felelősek a Th17 sejtek megnövekedett számáért a bélben.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a tüdő influenzavírus-fertőzése CCR9 pozitív Th-sejtek termelődéséhez vezet, amelyek a bélbe vándorolnak. Ezek a sejtek interferon-gamma-t termelnek, ami megváltoztatja a bél mikrobiomot. A Th17 sejtek száma a bélben megnő, ami bélsérüléshez vezet. A megváltozott bélmikrobiom serkenti az IL-15 termelést is, ami viszont növeli a Th17-sejtek számát.
A javaslat szerint minden nyálkahártya-felületet egy közös, összekapcsolt nyálkahártya-immunrendszer köt össze. A jelen tanulmányban bemutatott eredmények összhangban vannak a tüdő és a bélnyálkahártya közötti kommunikációval. A közös nyálkahártya-immunrendszerre további példák közé tartozik az asztma megelőzése egerekben a Helicobacter pylori baktérium által a gyomorban, valamint az intranzális immunizáció által nyújtott hüvelyi védelem a 2-es típusú herpes simplex vírus fertőzéssel szemben.
Magyarázzák-e ezek az eredmények az emberekben az influenzát kísérő gyomor-bélrendszeri tüneteket? A válasz nem egyértelmű, mivel az egerek influenza PR8 fertőzése erősen mesterséges fertőzési modell. Lehetséges lenne mintát venni az emberi béltartalomból, és meghatározni, hogy az egereknél megfigyelt változások a bél mikrobiomban, a Th17 sejtekben és az interferon-gamma termelésben megfigyelhetőek-e a tüdő influenzafertőzése során is.
Meg kell vizsgálni az emberi béltartalmat.