Hemokromatózis

Bizonyos a diagnózisban?

A hemokromatózis olyan állapot, amelyben a vas felszívódása a bélnyálkahártyából meghaladja a vasveszteséget vagy az egyén vasszükségletét. Ez egy progresszív, általában felnőtteket érintő betegség, amely visszatartáshoz és károsodáshoz vezet a parenchimaszövetekben, beleértve a májat, a szívet, a hasnyálmirigyet és a bőrt.

Mire kell figyelni a kórelőzményben?

A korai tünetek gyakran nem specifikusak, ezért fontos, hogy a hemokromatózist diagnosztikai megfontolás tárgyává tegyük az olyan nem leírható tünetek, mint a krónikus fáradtság, a diabetes mellitus jellemzői, az arthralgia és a libidóvesztés esetén. Az örökletes hemokromatózis leggyakoribb megjelenő tünetei a gyengeség, a hasi fájdalom vagy az ízületi fájdalmak. Sok eset tünetmentes. Az észak-európai származás fontos, és az örökletes hemokromatózis gyakorisága az észak-európai populációkban vagy leszármazottakban a legmagasabb.

Keresd a betegséget vagy tüneteket más családtagoknál, a kórtörténetben előforduló alkoholfogyasztást vagy -fogyasztást, fokozott vasbevitelt vagy fokozott aszkorbinsav-emésztést. Bár a vasbevitel/kiegészítés normális egyéneknél a vastúladagolás ritka oka, a hemokromatózisban szenvedőknél a tünetek összefügghetnek a fokozott vasbevitelről szóló jelentésekkel. Minden porphyria cutanea tardában szenvedő beteget meg kell vizsgálni hemokromatózisra, mivel az allélfrekvencia magasabb ebben a csoportban. A porphyria cutanea tarda esetén a tartós vastúlterhelés mögöttes hemokromatózis állhat.

A fizikális vizsgálat jellegzetes leletei

A fokozott bőrpigmentáció, hepatomegália, diabetes mellitus, splenomegália, arthropathia, pangásos szívelégtelenség, aritmiák, arthritis és hypogonadizmus jelenléte ideális lenne hemokromatózisra utalni. A korai diagnózis felállítása érdekében azonban gyanakodva kell tekinteni egy vagy néhány kombinált tünetre. A sztereotip bronzszín nagyon késői jel, és ritkán figyelhető meg a korábbi stádiumokban. Ezenkívül a bejelentett megfigyelt árnyalatok általában közelebb állnak a barnához vagy a sötétszürkéhez. A hiperpigmentáció általános lehet, de gyakran a napnak kitett területeken nyilvánvalóbb (1. ábra) .

1. ábra.

A külső nemi szervek feletti bőr, a térd- és könyökráncok, a mellbimbók areolái, a szemhéj pereme és a hegek is sötétedhetnek. A bőr vékony és bársonyos lehet, ritkás, finom szőrzettel az arc, a szeméremtest és a hónalj területén. Egyéb bőrjelenségek közé tartozik a xerosis/ichthyosis, az atrófia, a koilonychia és minden olyan bőrtünet, amely a májkárosodásra utalhat, mint például a tenyéri erythema, a ritka szeméremszőrzet, a pókhálós angioma és a sárgaság.

Fontos megjegyezni, hogy a bőrtünetek nem feltétlenül jelentkeznek addig, amíg a vas toxikus koncentrációja fel nem halmozódik, ami általában évtizedekig tart. Mire a beteg bőrpanaszokkal jelentkezik, valószínűleg már visszafordíthatatlan szervi károsodást szerzett. Ebben a szakaszban a májban és a hasnyálmirigyben a raktározott vaskoncentráció a normális értékek 50-100-szorosa, a bőrben pedig körülbelül ötszöröse lehet A bőrpigmentáció tehát általában a betegség késői megnyilvánulása.

A HFE gén felfedezése előtt a betegek többségénél a diagnózis felállításakor bronzdiabétesz volt jelen. A korábbi diagnózisra és a családtagok szűrésére helyezett hangsúly azonban csökkentette a bőrleletek gyakoriságát. A betegséggel és annak korábbi tüneteivel kapcsolatos tudatosság növekedése gyorsabb diagnózishoz és kezeléshez vezetett, ami megelőzi a hosszú távú vastúlterhelésből eredő károsodást.

A diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

Mivel a hemokromatózis potenciálisan egynél több szervrendszert érint, fontos, hogy a gyanús esetet háziorvoshoz vagy általános belgyógyászhoz irányítsák, aki koordinálni tudja a különböző szakterületek vizsgálatát, tesztelését és eredményeit, valamint a genetikai vizsgálatokat. A máj-, hasnyálmirigy-, szív- és ízületi betegséget fizikális vizsgálattal, röntgenfelvétellel és az ezen szervekre vonatkozó standard funkcionális tesztekkel kell megerősíteni. Valószínű, hogy a hemokromatózisban szenvedő betegnek a bőrgyógyászaton kívül reumatológiai, endokrinológiai, kardiológiai, nőgyógyászati, patológiai és hematológiai ellátásra is szüksége lehet a parenchimaszövetekben való esetleges vasfelhalmozódás miatt.

Ha a bőrgyógyász még a beutaló lehetősége előtt szeretné megkezdeni a kivizsgálást, akkor a vasraktárak felmérhetők a szérumvas, a transzferrin százalékos telítettségének mérésével és a szérumferritin-koncentráció mérésével (a normál értékeket lásd alább). A százalékos transzferrin-szaturáció és a szérumferritinszint egyszerű és megbízható szűrővizsgálatot biztosít a hemokromatózisra, beleértve a betegség cirrózis előtti fázisát is. Ha bármelyik teszt két vagy több alkalommal kóros, a beteget genetikai vizsgálatra kell utalni.

Biopszia és mágneses rezonancia elasztográfia: Ma már a mágneses rezonancia elasztográfiát használják a fibrózis értékelésére a májbiopszia helyett. Ha azonban ez a képalkotó módszer nem áll rendelkezésre, a májbiopszia a májszövet szövettani vizsgálatakor látható vasfelesleget mutat, különösen kálium-ferrocianiddal történő festés után. A bőrbiopszia szintén jellegzetes elváltozásokat mutat. A megnövekedett melanin és hemosiderin leggyakrabban a verejtékmirigyekben található, de az erek és a bőrszövet is tartalmazhat lerakódásokat. A májzsugor jelenlétének megállapítása vagy kizárása döntő fontosságú a prognózis és a hepatocelluláris karcinóma kialakulásának kockázatát illetően. A májbiopszia eredményei nem változtatják meg a kezelési stratégiát.

Fasting Transferrin Saturation: A tartósan 45-50%-nál nagyobb éhomi transzferrin-szaturáció (a referencia férfiaknál 15-50%, nőknél 12-45%) a vastúlterhelés legkorábbi markere. Azoknak a betegeknek, akiknél a transzferrin-szaturáció két vagy több alkalommal emelkedett, HFE-géntesztet kell végezniük.

Szérumferritin: A referenciatartomány nőknél 12-150ng/ml, férfiaknál 12-300ng/ml. A ferritin a megnövekedett vasraktárakat tükrözi, de emelkedhet alkoholfogyasztás, májbetegség és akut betegség esetén is. Ha a ferritin emelkedett, ajánlott újabb mintát venni, biztosítva, hogy a beteg éhezett, hogy másodszor is meg lehessen állapítani a szintet. Ha az ismételt méréskor is emelkedett, akkor a HFE-gén vizsgálatára való beutalás javasolt, különösen, ha a transzferrin-szaturáció is magas vagy határértéket mutat.

Genetikai vizsgálat: Polimeráz láncreakción alapuló módszerekkel diagnosztizálható a hemokromatózis örökletes formája. A DNS-t vérből vagy bukkális sejtekből lehet nyerni. Örökletes hemokromatózist diagnosztizálnak vastúlterhelésben szenvedő betegeknél, ha a HFE-génteszt C282Y homozigóziát vagy C282Y/H63D összetett heterozigóziát mutat. A negatív genetikai teszt nem cáfolja a diagnózist.

Az örökletes hemokromatózisban szenvedő betegek minden felnőtt elsőfokú rokonát meg kell vizsgálni a C282Y és H63D mutációkra. A hemokromatózisos esetek többségét a HFE gén C282Y pozíciójában fennálló homozigozitás teszi ki. A genetikai vizsgálatot tájékozott beleegyezéssel és megfelelő tanácsadással kell elvégezni.

Flebotómia vagy vénaszekció: A betegeket a hematológiára kell utalni flebotómiára, ha a diagnózist teszteléssel megerősítették. A flebotómia a vastúlterhelés mértékét méri, miközben alacsony költséggel és alacsony kockázattal kezeli a betegséget. A hematológusok további vizsgálatokat is javasolhatnak a hematológiai betegség miatti vaslerakódás kizárására.

A flebotomiát általában addig végzik, amíg a szérumferritin a vashiányra utaló szintre nem csökken, majd néhány havonta egyszer vagy szükség szerint lehet folytatni. Az eltávolított vas mennyisége kiszámítható, ha feltételezzük, hogy 500 ml vér körülbelül 250 mg vasat tartalmaz. A flebotómiával eltávolított vas mennyisége kiválóan jelzi a vasterhelést; ez a vérmennyiségen és a flebotomiák közötti időkorláton alapul.

Diagnózis megerősítése

Porphyria cutanea tarda. A porphyria cutanea tarda (PCT) a májban a hemszintézis ötödik enzimének, az uroporphyrinogéndekarboxiláznak (URO-D) a hibájával és csökkent aktivitásával jár. Az URO-D csökkent aktivitása a vérben keringő porfirinek felhalmozódásához vezet. A porfirinek keringése és lerakódása a bőrben reaktív oxigénfajokat termelő fényreakcióhoz vezet, ami a legtöbb betegnél a napnak kitett területeken látható fényérzékeny, hólyagosodó bőrért felelős.

A többi bőrlelet közé tartozik a bőr fokozott törékenysége, az arc hipertrichózisa, az atrófiás hegesedés és a milia. Az állapot gyakran sporadikus, de lehet az uroporfirinogéndekarboxiláz enzim hiányának következménye, amelyet a gén autoszomális domináns mutációja okoz. A 2. típusú familiáris PCT-ben az URO-D aktivitása minden szövetben csökkent, de az 1. (sporadikus) és a 3. (familiáris) típusban az enzim csak a hepatocitákban csökken.

A PCT-betegek vastúlterhelésének pontos mechanizmusa ismeretlen. A 845A (C282Y) mutáció gyakorisága azonban jelentősen megnő a porphyria cutanea tarda (PCT) betegekben, így a porphyria cutanea tarda fontos bőrmarker lehet a HFE-mutációk vagy a homozigozitás szempontjából. Fordítva, egy vagy több HFE-génmutáció öröklése növelheti a PCT-re való fogékonyságot. A PCT-ben szenvedő betegek mintegy 80%-ának van valamilyen fokú hepaticus hemosiderózisa, amely az enyhétől a súlyosig terjed, és a vasraktárak csökkentésére és a porfirin-termelés mérséklésére szolgáló flebotómia alkalmazása javítja a klinikai kimenetelét.

A HFE-gén vizsgálatát minden porphyria cutanea tarda miatt jelentkező betegnél el kell végezni. A sporadikus PCT egyéb kockázati tényezői a maláriaellenes szereknek való kitettség, az alkohol vagy exogén ösztrogének fogyasztása, valamint a humán immundeficiencia vírussal vagy hepatitis vírusokkal való fertőzés. A klorokvin-terápia biztonságosnak és hatékonynak bizonyult a familiáris vagy sporadikus PCT-ben szenvedő betegek kezelésében, ha nincs kapcsolódó hemokromatózis. Ha a PCT-ben szenvedő beteg heterozigóta vagy homozigóta HFE-génmutációra, akkor a flebotómiának kell lennie az első vonalbeli terápiának, mert a klorokin nem csökkenti olyan hatékonyan a szérum vasmarkereit ezeknél a betegeknél.

Addison-kór. Az Addison-kór (2. ábra) nagyon ritka, és a mellékvesék elégtelen glükokortikoid- és mineralokortikoid-termelésének következménye. A betegeknél előfordulhat a bőr sötétedése, amely kiterjed a napnak nem kitett területekre, különösen a kéz ráncaiban, a régi hegekben, a mellbimbó területén és a szájnyálkahártyán. A betegeknek általában elektrolit-rendellenességeik és alacsony vérnyomásuk is van.

2. ábra.

Wilson-kór. A Wilson-kór egy ritkán előforduló genetikai rendellenesség, amely hibás rézanyagcserét okoz, ami a réz lerakódásához vezet a májban és más szervekben. A hemokromatózistól eltérően általában gyermek- vagy serdülőkorban jelentkezik, és olyan központi idegrendszeri (CNS) klinikai tünetekkel jár, mint a nyálzás, beszédváltozások, koordinációs zavarok, valamint a járás és a finommotoros képességek rendellenességei. Egyes betegeknél kényszeres viselkedés, agresszió vagy egyéb pszichiátriai leletek is előfordulhatnak.

A hiperpigmentáción kívül egyeseknél azúrkék lunulák, kékes árnyalatúak a köröm tövénél. Sárgaság, pókhálós angiomák, tenyéri erythema és hipermelanotikus pigmentáció alakulhat ki a májban történő rézlerakódásból. A Kayser-Fleischer-gyűrűk patognomikusak a Wilson-kórra. Rozsdásbarna-zöld gyűrűként jelennek meg a szaruhártya körül, és szemészeti réslámpával könnyebben láthatóak (3. ábra).

3. ábra.

Kiknél áll fenn a betegség kialakulásának kockázata?

A hederitiszes hemokromatózis az észak-európai származásúak körében a leggyakoribb. Az öröklődő rendellenességhez leggyakrabban a HFE gén C282Y (845A) lókuszán való homozigozitás szükséges, bár a C282Y és a H63D összetett heterozigozitása, valamint ritka mutációk is vezethetnek túlzott vasfelszívódáshoz. Minden 200 észak-, nyugat- és közép-európai emberből egy homozigóta a HFE gén C282Y lókuszában. Az olaszok, görögök és askenázi zsidók kisebb kockázatnak vannak kitéve, mivel ezekben a populációkban alacsonyabb az allélfrekvencia.

Bár a penetrancia gyakrabban jelent problémát az autoszomális domináns rendellenességeknél, úgy tűnik, hogy az örökletes hemokromatózis esetében is. A homozigóta genotípussal rendelkezők harminc-ötven százalékánál nincs a hemokromatózis klinikai jele. Számos tényező, köztük az alkoholfogyasztás, az étrendi vasbevitel, a menstruációval és terhességgel járó vérveszteség és a véradás befolyásolja a kifejeződést. Az életkor és a nem jelentős módosító tényezők a következő okok miatt:

Az első tünetek általában 40-60 éves kor között alakulnak ki, mivel a toxikus vaskoncentráció felhalmozódásához szükséges idő hossza miatt.

A klinikai tünetek gyakrabban jelentkeznek férfiaknál, mint nőknél, mivel a nők havonta menstruálnak és a terhesség során gyakran tapasztalnak vérveszteséget. Ezenkívül az 50 éves vagy idősebb férfiaknál nagyobb a kockázata a májzsugor kialakulásának.

A vasterhelés súlyosbíthatja a hatását az idős egyéneknél, akiknél már eleve fennáll az öregedő/elhaló sejtek veszélye. A vasterhelés az élet második évtizede előtt ritka a gyermekek és serdülők nagyobb vasszükséglete miatt. A fiatalkori hemokromatózis a betegség más formáitól eltérő genetikai hibát hordoz. Férfiak és nők azonos valószínűséggel lehetnek érintettek, és a tünetek általában 30 éves kor előtt jelentkeznek.

A betegség lefolyása gyorsabb és súlyosabb, és hypogonadotrop hypogonadizmussal és szívelégtelenséggel járhat. Az újszülöttkori hemokromatózist a máj elégtelensége jellemzi, és az újszülöttnél gyorsan halálhoz vezethet. Az ebben a betegségben szenvedő újszülöttek általában erős családi előzményekkel rendelkeznek.

Az életmód és a környezeti tényezők is tovább súlyosbíthatják vagy megelőzhetik a vastúlterhelést. Az alkoholfogyasztás és a hepatitis C vírusfertőzés egyaránt a cirrózis kockázati tényezője. A fokozott alkoholfogyasztás a tünetekkel járó örökletes hemokromatózis korábbi kialakulásához vezethet, még akkor is, ha az alkohol nem közvetlen oka a fokozott vasfelszívódásnak. Megfigyelték az alkoholos cirrózis és a hepatikus hemosiderin megnövekedett mennyiségének összefüggését.

A véradás csökkenti a vasterhelés progresszióját. A C-vitamin segíti a táplálékból történő vasfelvételt. A tea tanninjai gátolják a táplálékból történő vasfelvételt. A protonpumpa-gátlók megváltoztatják a bél savasságát, és így elnyomják az örökletes hemokromatózisban a táplálékból származó nem heme vas felszívódását.

Egyes dél-afrikaiak vasból készült edényekben erjesztett italokat főznek, és az ilyen típusú italok nagy mennyiségű, hosszú éveken át tartó fogyasztása szerzett hemokromatózishoz vezethet. A vastartalom az erjedés során megemelkedik, és mivel az alkoholtartalom gyakran alacsony, rendszeresen nagy mennyiségben fogyasztható, különösen a férfiak által. A napi élvezet akár 50-100 mg vas pótlását is eredményezheti, ami jóval nagyobb a normál szükségletnél. A bevitt vas könnyen felszívódik.

A thalassemia major, a szideroblasztos anémia vagy más hematológiai betegségek miatt ismételten vértranszfúziót kapó betegek szintén vastúlterhelést kaphatnak.

Mi a betegség oka?

Genetikai

Az örökletes hemokromatózis legtöbb esete autoszomális recesszív öröklődést mutat. Ez azt jelenti, hogy a megváltozott gén két példánya, mindkét szülőtől egy-egy példány szükséges ahhoz, hogy az illetőnél súlyos szövődmények és vastúlterhelés alakuljon ki.

Noha előfordultak olyan vas-túlterheléses esetek, amelyeknél nem sikerült genetikai rendellenességet szekvenálni, a HFE-génben két mutáció van, amelyek a leggyakoribbak a felnőttkori örökletes típusban. Az elsőben a 845-ös pozícióban guanin helyett adenin épül be, ami cisztein (C) helyett tirozint (Y) kódol (C282Y). A második egy gyengébb mutáció, és a 187. pozícióban a citozin helyett guanint tartalmaz, ami a fehérjeszintézis során a hisztidin (H) helyett az aszpartát (D) aminosav beillesztését eredményezi (H63D).

A vegyes heterozigótáknál a C282Y és a H63D egyik génje recesszív, és a vasraktárak is megnövekedhetnek. A heterozigozitásból eredő enyhe májvas-növekedés olyan kofaktorként működhet, amely módosítja más betegségek, például a porphyria cutanea tarda (PCT) és a nem alkoholos steatohepatitis kifejeződését. A vasanyagcserében részt vevő egyéb gének is kaphatnak mutációkat, de ezek a mutációk ritkábbak.

Ritkán négy másik gén (hepcidin (HAMP), transzferrin receptor 2 (TFR2), ferroportin (SLC40A1) és hemojuvelin (HFE2, korábban HJV)) mutációinak öröklődése okozhat betegséget. A HFE2 és a HAMP fehérjék mutációi a juvenilis hemokromatózisban fordulnak elő, amely gyakran serdülőknél és fiatal felnőtteknél jelentkezik, körülbelül 15-30 éves kor között.

Patogenezis: hogyan vezetnek a genetikai hibák fokozott vasfelszívódáshoz

A vasfelszívódás a bélnyálkahártyában a test vasraktáraiban lévő mennyiség és az eritropoézis szintje szerint igazodik. Örökletes hemokromatózisban a nyálkahártya felszívódása nagyobb, mint a szervezet szükséglete. Bár a vasfelvételt az egyén vasszükséglete szabályozhatja, a szervezet nem sajátított el megfelelő módszereket a felesleg eltávolítására.

Vas-túlterhelés esetén a jelenlévő vas mennyisége túl nagy ahhoz, hogy a szervezet kezelni tudja. A transzferrinnek kell átvennie a vas biztonságos biztosításának terhét, mivel a szintek a betegség korai szakaszában emelkednek. További emelkedés esetén a vas más plazmakeringési fehérjékhez kötődik, és ezek a vaskomplexek könnyebben felszabadíthatják a vasat, és lerakódás és oxidáció révén a parenchymás szervekben okozzák a legtöbb kárt. A májcirrózis kockázata és a tünetek megjelenése megnő, ha a szérumferritin 1000µg/L fölé emelkedik.

A HFE fehérje pontos funkcióját még nem sikerült teljesen tisztázni. Ez egy membránfehérje, amely hasonlít az MHC Class-1 fehérjékhez, és kölcsönhatásba lép a ß-2-mikroglobulinnal. A vasfelszívódásra gyakorolt hatása feltehetően a transzferrinreceptorral való társuláson és a receptor plazmatranszferrinnel való kölcsönhatásának gátlásán keresztül érvényesül. A 845A mutáció egy olyan cisztein cseréjét eredményezi, amely általában diszulfidkötést képez a molekulán belül. Ez a csere megakadályozza a fehérje kötődését a ß-2-mikroglobulinhoz, és ezáltal a HFE-fehérje sejtfelszínre történő transzportját.

A dolgok további bonyolítása érdekében a vas homeosztázisban más gének és fehérjék is részt vesznek. A legtöbb útvonal nem teljesen ismert, és a jelenlegi ismeretek a teljes kép töredékeiből állnak össze. A HAMP gén által kódolt hepcidinről kiderült, hogy fontos szerepet játszik a vashomeosztázisban a bélből történő vasfelvétel negatív szabályozójaként betöltött szerepe miatt. Kötődik a ferroportinhoz, és megakadályozza a vas bejutását a plazmába az enterocitából. Hemokromatózisban a hepcidin vélhetően hiányos, ami azt jelenti, hogy a vas átjutása az enterocitákból a plazmába szabadon történik, és a vasfelvétel szabályozatlanul folytatódik. A hepcidin szintézisét szabályozó pontos mechanizmusok még mindig nem tisztázottak.

A vasháztartásunk a táplálékból történő napi vasfelvétel miatt enyhén pozitív marad, általában napi néhány milligramm. Mivel a napi felszívódás kis lépésekben történik, a tünetekhez vagy hosszú távú szervi károsodáshoz szükséges szintek felhalmozódása sok évbe telhet. Ezért a legtöbb örökletes hemokromatózisban szenvedő személy 40-60 éves a tünetek megjelenésekor. A vas felhalmozódása szakaszosan történik. A korai vagy nem ismert tünetek, mint a fáradtság, ízületi fájdalom, libidóvesztés általában azelőtt jelentkeznek, hogy a vasraktárak mérhetően megnövekednének.

A betegség folyamatának ezen a pontján több vas kerül a plazmába, mint amennyire szükség van, és a plazma vaskoncentrációját befolyásolhatják a vaskiegészítők és más környezeti tényezők. Ezért a plazma vaskoncentrációja és a plazma transzferrin-szaturációja megnő. A plazmatranszferrin tehát a leghasznosabb vizsgálat a hemokromatózis ellenőrzésére a korai szakaszokban. Az évek során több vasat tárolnak a máj hepatocitái ferritin formájában és a makrofágok más szövetekben hepcidin formájában. A betegség későbbi stádiumaiban a vasraktározási terhelés mértékének megítélésére a leghasznosabb vizsgálat a szérum ferritin koncentrációja (referenciaértékekért lásd: Diagnosztikai vizsgálatok).

A májtól eltérő parenchymaszövetek vasterhelése károsítja az érintett szerveket, beleértve a szívet, az ízületeket, a hasnyálmirigyet, a lépet és az endokrin szerveket, bár a pontos mechanizmusok még nem teljesen tisztázottak. Feltételezik, hogy a felesleges vas a szervezeten belüli szabadgyök-reakció és a hidroxilgyök képződésén keresztül pusztuláshoz vezethet, amely károsítja a poliszacharidokat, a DNS-t és az enzimeket.

Környezeti tényezők

Fontos megjegyezni, hogy nem minden C282Y homozigótánál alakul ki tüneteket okozó hemokromatózis. Bár a hemokromatózisban szenvedők többsége homozigóta a C282Y génben, a homozigozitás nem mindenkinél vezet a betegség manifesztációjához. Olyan környezeti tényezők, mint az alkoholfogyasztás, a vérátömlesztés és a vaspótlás siettethetik a betegség kialakulását.

Alkoholfogyasztás

Az alkoholfogyasztás bizonyítottan csökkenti a túlélést az alkoholos májkárosodás vagy májzsugor miatt, és a tünetekkel járó örökletes hemokromatózis korábbi kialakulásához is vezethet, annak ellenére, hogy az alkohol nem közvetlen oka a fokozott vasfelszívódásnak. Megfigyelték az alkoholos cirrózis és a hepatikus hemosiderin megnövekedett mennyiségének összefüggését.

Anemiák és vértranszfúziók

A krónikus anémiában szenvedő betegeknél az örökletes hemokromatózishoz hasonló jellemzőkkel jelentkezhetnek. A thalassemia major gyakrabban szövődik hemokromatózissal, mint bármely más típusú vérszegénység. A veleszületett dyserythropoetikus anémiákat mindkét érett vörösvértest hibás szintézise jellemzi, és gyakran megelőzi a vastúlterhelést. Azok a betegek, akik ismételten vértranszfúziót kapnak thalassemia major, szideroblasztos anémia vagy más hematológiai betegségek miatt, szintén vastúlterhelést kaphatnak.

Szisztémás következmények és szövődmények

A vas lerakódása a parenchimasejtekben idővel visszafordíthatatlan szervi károsodáshoz vezet, ha a betegséget nem kezelik. A májcirrózis, a bronz diabetes mellitus, az arthritis, a cardiomyopathia és a hypogonadotrop hypogonadizmus nagyobb súlyosságot és későbbi stádiumot jelző klinikai leletek.

A máj általában az első szerv, amelyet érint, mivel a ferritin a hepatocitákban található fő vasraktározó fehérje, és sok tüneteket mutató beteg hepatomegáliával jelentkezik. A vasfelesleg kollagénképződést és hegesedést okozhat, ami cirrózishoz vezethet. A portális hipertónia és a nyelőcső varixok nem olyan gyakoriak hemokromatózisban, mint alkoholos vagy vírusos cirrózisban, bár a pókszerű angiomák és a gynecomastia jelenléte utalhat az alkoholfogyasztásra. A májfibrózis csökkenhet vénás kezelésekkel, de a hosszan fennálló cirrózis irreverzibilis.

A hepatocelluláris karcinóma fontos késői szövődmény, mivel a felnőttkori hemochromatosisos betegeknél fokozott valószínűséggel fordul elő cirrózisban. Az irreverzibilis májkárosodásban szenvedő betegeknél még a vénás kezelés és a vas eltávolítása után is kialakulhat hepatocelluláris karcinóma.

A túlzott bőrpigmentáció előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél jelen van. A jellegzetes bronzos szín nem gyakran figyelhető meg. Általában fémes vagy palaszürke árnyalatot eredményez a bőrben megnövekedett melanin és vas. A pigmentáció általában általános, de néha feltűnőbb lehet a kéznyújtó felületeken, a kézfejen, az alsó lábszárakon, a nemi szerveken, az arcon, a nyakon és a hegekben. A legtöbb betegnél a bőr színe javul a vérképző kezelésekkel és a vas eltávolításával.

A diabetes mellitus nagyobb valószínűséggel alakul ki azoknál a betegeknél, akiknek a családjában már előfordult cukorbetegség. A csökkent glükóztolerancia cukorbetegség vagy cirrózis hiányában is kialakulhat a károsodott inzulinszekréció miatt. A vas lerakódása csak a béta-sejtekben fordul elő a szigeteken belül, az alfa-sejtekben általában nem található. Bár a hasnyálmirigyben az exokrin sejteknél a legsúlyosabb a vastúlterhelés, a legtöbb esetben az exokrin funkció károsodásával kapcsolatos tünetek nem jelentkeznek. A csökkent glükóztolerancia flebotómiával visszafordítható. Ha azonban a cukorbetegség súlyossá válik, általában cirrózis van jelen, és a flebotómia már nem tudja visszafordítani az inzulinrezisztenciát.

A libidóvesztés, az impotencia, az amenorrea, a herék sorvadása és a ritkás testszőrzet a hipogonadizmus és a hipotalamusz-hipofízis tengely vaslerakódás okozta károsodása következtében alakul ki. A hipogonadizmus gonadotropinhiányra vezethető vissza, és a károsodás valószínűleg az agyalapi mirigy szintjén következik be, mivel a gonadotrop felszabadító hormon beadása általában nem segít. Mivel az agyalapi mirigyben a hemosiderin lerakódása elsősorban a gonadotrop sejtekre lokalizálódik, az egyéb elülső és hátsó agyalapi mirigyhormonok szekréciója nem károsodik drasztikusan.

A hipogonadizmus összefüggésben lehet a hemokromatózisos betegek körében észlelt kevés osteoporosis esettel. A csökkent szexuális funkció nagyon fontos tünet, mivel a betegség korai formáiban gyakran előfordul, és szinte mindig fiatalabb betegeknél jelentkezik.

A tünetekkel rendelkező betegek 40-85%-ánál jelentkezik artropátia, és gyakran korai panaszként jelentkezik. Általában a második és a harmadik kézközépcsont-ízület érintett elsőként. A proximális interphalangeális ízületek érintettsége, röntgenológiai ízületi térszűkület és porcpusztulás gyakran nyilvánvaló hemokromatózisban. Az arthropathiát 50 konszekutív hemokromatózisos beteg az életminőséget leginkább befolyásoló klinikai leletnek minősítette, ezért a reumatológussal való konzultáció igen értékes lehet a betegellátás szempontjából. A felesleges vas eltávolítása kevés hatással van a hypogonadizmusra vagy az arthropátiára.

A fiatal betegeknél, akárcsak a juvenilis hemochromatosisban szenvedőknél, gyakran jelentkeznek kardiális manifesztációk, beleértve a kongesztív cardiomyopathiát kétoldali kamratágulattal, kamrai ektopikus ütésekkel és a T-hullámok lapos inverziójával. Az aritmiák rossz prognózisra utalnak. Fiatal betegeknél szinte mindig a kardiális manifesztációk okozzák a halált. Ha a vasat nem távolítják el, a halál általában egy éven belül bekövetkezik.

A pangásos szívelégtelenség gyorsan kialakulhat, de a prognózis drasztikusan javul, ha a vasat eltávolítják, mielőtt a koncentráció elérné a kritikus szintet. Ha a diagnózis nem kerül felállításra és a kezelésre nem kerül sor a magas koncentrációk eléréséig, akkor az irreverzibilis betegség és a megrövidült túlélés rosszabb prognózishoz vezet.

Kezelési lehetőségek

A hemokromatózis kezelése azoknál, akiknél vastúlterhelés alakult ki, élethosszig tartó vénás kezelésből, a vasszintek ellenőrzéséből és az esetleges szervi károsodást kezelő terápiából áll.

A vénás kezeléshez a betegeket a hematológiára kell utalni. Heti vagy kétheti 400-500ml-es flebotomiát kell végezni a vashiány eléréséig. Ez a vasterhelés felmérésére is szolgál. Mivel egy 500 ml véregység 200-250 mg vasat tartalmaz, minden kezelés után ki kell számítani az eltávolított mennyiséget.

Venesectiós kezelés alatt a vas felszívódása a bélben magas szintre emelkedik, és a vashiány kialakulása és fenntartása után is a normális szint felett maradhat, ezért a betegeket a vasfogyasztás és a vaspótlás csökkentésére kell utasítani. A heti flebotómia egyes esetekben néhány évig folytatódhat, mielőtt a szérum ferritinszint 50µg/L alá csökken. Amint ez bekövetkezik, a ferritinszint 50 és 100µg/L között tartása érdekében szükség szerint flebotómiát kell végezni.

Kelátképző szerek

Ha a vérszegénység vagy a hipoproteinémia súlyos, hasznosak lehetnek a kelátképző szerek, például a deferoxamin. A deferasirox (Exjade) egy újabb orális kelátképző szer, amely hatékony a talasszémia és a másodlagos vastúlterhelés esetén. Az elsődleges vastúlterhelésben betöltött szerepét még nem állapították meg. A deferoxamin szintén hatásos lehet, de a gyógyszer beadásának módja miatt kényelmetlen és drága lehet.

A szervkárosodás kezelése

A megfelelő szakemberekhez való beutalás ajánlott. A libidó elvesztése és a másodlagos nemi jellemzők megváltozása általában hormonpótlással vagy gonadotropinterápiával kezelhető. A szív érintettségének mértékét röntgenfelvétellel, elektrokardiográfiával és egyéb kardiológiai vizsgálatokkal lehet felmérni a vénás kezelések megkezdése előtt. Az alkoholfogyasztást teljesen kerülni kell, mivel növeli a cirrózis kockázatát.

A betegség optimális terápiás megközelítése

A vénaszekció és a vasszintek ellenőrzése általában szükséges, és a nem invazív eljárás vastúlterhelés felmérésének képessége miatt a választott kezelés. A szervkárosodás kezelése az adott szervrendszer klasszikus kezelését követi a megfelelő szakemberhez való beutalással. A bőr pigmentációja a vas eltávolításával csökken.

Az újabb orális vaskelátorok, mint a deferipron és a deferasirox, ígéretesek azok számára, akik nehezen tolerálják a flebotómiát, de jelenleg nincsenek a gyakorlatban iránymutató tanulmányok. A deferoxamin szintén hatásos, különösen az anémiákhoz másodlagosan társuló vastúlterhelésben. A gyógyszert azonban éjszakai szubkután infúzióval kell beadni, ami kényelmetlen. Ezenkívül a deferoxamin-kezelés drága.

Örökletes hemokromatózisos betegeknél, akiknek protonpumpa-gátlót (PPI) írtak fel, mind a táplálékkal bevitt nem heme-vas felszívódásának, mind a vénaszükségletnek a csökkenését figyelték meg. Bár kevés adat áll rendelkezésre a hemokromatózisban való alkalmazásáról és hatékonyságáról, a jövőben hasznos megfontolni a flebotómia kiegészítőjeként.

Betegkezelés

A hemokromatózisos betegek, a C282Y homozigóták és az összetett heterozigóták elsőfokú rokonait HFE-génteszttel, éhomi transzferrin-szaturációval és ferritinnel kell vizsgálni. A családtagok genetikai vizsgálatát akkor is el kell végezni, ha a vasvizsgálatok normálisak, mert egyes C282Y homozigótáknál a későbbiekben vastúlterhelés alakul ki. Az olyan késői szövődmények, mint a bronzdiabétesz és a cirrózis megelőzhetők, ha a mutációt még azelőtt azonosítják, hogy a vasraktárak elérnék a toxikus szintet.

A rendszeres véradás védelmet nyújthat a vastúlterhelés ellen, és ajánlott. A vas- és C-vitamin-kiegészítők kerülése szintén hasznos mind a tünetmentes egyének, mind a vérképző kezelésben részesülők esetében. A felszívódó vas mennyiségét korlátozó diétákat kell alkalmazni. A betegnek általában néhány havonta vagy utasítás szerint élethosszig tartó ellenőrzéseket kell beütemeznie a monitorozás céljából.

A betegkezelésben figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek

A fibrózis kockázatát figyelemmel kell kísérni azoknál a hemokromatózisos betegeknél, akiknek pikkelysömörük is van, és metotrexátterápiában részesülnek. Krónikus HCV-fertőzésben a HFE-mutációk nem gyakoribbak, de néhány betegnél fokozott a máj vasszintje. Az antivirális terápia megkezdése előtt ezeknél a betegeknél célszerű flebotomiás kezelést végezni a felesleges vasraktárak eltávolítására, mivel ez csökkenti a májenzimszintet. A C282Y homozigozitás és a vénás lábszárfekélyek között összefüggés lehet.

Mi a bizonyíték?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Ez az egyik vezető szöveg az örökletes betegségekről. A fejezetek alapos leírást adnak a genetikai betegségekről és az anyagcsere veleszületett hibáiról. A 8. kiadás részletesen ismerteti a mutációkat és az általuk okozott betegségeket, valamint a patogenezist. Bár az utolsó kiadás 2000-ben jelent meg, a fejezeteket a terület elismert szakértői írták. A 14. rész 127., Hemochromatosisról szóló fejezetét olyan szerzők írták, akik jelentősen hozzájárultak a genetika területéhez, köztük Ernest Beutler és Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler hematológus és orvosbiológus volt, aki olyan adatokkal járult hozzá az anémiák, a Gaucher-kór, a vasanyagcsere-zavarok és a Tay-Sachs-kór etiológiájának magyarázatához. Az elsők között azonosította az X-inaktivációt mint a női emlősökben előforduló szöveti mozaikosság genetikai alapját, és az Amerikai Hematológiai Társaság életműdíjjal tüntette ki. Dr. Arno G. Motulsky az orvostudomány és a genetika aktív professzor emeritusa, a Washingtoni Egyetem kórházának főorvosa, az orvosi genetika osztályán, az orvosi tanszéken, a Washington Egyetemen, Seattle Washingtonban. Az American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) életműdíjjal tüntette ki, és a farmakogenetika megalapítója. A hemokromatózisról szóló fejezet átfogó magyarázatot adott a betegség genetikai hibáiról, patogeneziséről és kezelési lehetőségeiről más genetikai betegségek mellett)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. “HLA-kapcsolt hemokromatózis és a vastúlterhelés egyéb formái”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Dr. Peter D. Bloom és A. Patrick MacPhail a dél-afrikai Johannesburgban található University of the Witwatersrand Medical School orvosi tanszékének oktatói. Dr. Victor R. Gordeuk a sarlósejtes betegségekkel foglalkozó központ igazgatója, a hematológiai és onkológiai osztály igazgatója, valamint a washingtoni George Washington Egyetem Orvosi Központjának orvosprofesszora. A Dermatologic Clinics minden egyes száma a bőrgyógyászati betegségek diagnózisával és kezelésével kapcsolatos egyetlen témával foglalkozik, és célja, hogy információt nyújtson a gyakorló orvosok és rezidensek számára. A HLA-hez kötött hemokromatózis és a vastúlterhelés egyéb formái című cikk a folyóirat “Genodermatosis with Malignant Potential” című témakörében jelent meg. A cikk a HLA-hez kötött hemokromatózisban és afrikai vastúlterhelésben szenvedő betegek hepatocelluláris karcinómára való potenciálisan fokozott fogékonyságát tárgyalja.)

Englander, L, Friedman, A. “Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. jún’9. 2010. pp. 719-22. (A Journal of Drugs in Dermatology egy lektorált kiadvány, amely a módszerekkel, technikákkal és gyógyszeres terápiával kapcsolatos információkat közöl. A folyóirat a Nemzetközi Bőrgyógyászati Társaság (ISDS) és az Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) konferencia hivatalos kiadványa. A lap 14 500 bőrgyógyászati egészségügyi szakembert ér el. A “Vastúlterhelés és bőrbetegségek: és a klinikopatológiai összefüggések hangsúlyozása” című áttekintés olyan betegségekkel foglalkozik, amelyekben a vas szerepet játszhat, beleértve az örökletes hemokromatózist, a porphyria cutanea tardát, a krónikus vénás betegségeket, a diabéteszes sebeket, a napégést és a bőrrákot. Röviden összefoglalja a normál vasanyagcserét is.”

Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif a Klinikai bőrgyógyászat révén az egyik legnépszerűbb és legkedveltebb bőrgyógyászati szakkönyvet alkotta meg: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. A könyv lapjain Dr. Habif a bőrgyógyászati betegségek diagnózisával, megjelenésével és tüneteivel, kezelésével és szövődményeivel foglalkozó ismereteket ad át. A szöveg egyértelműen a bőrgyógyászati betegségek főbb kategóriáira tagolódik, és tömören, szöveggel, táblázatokkal és rengeteg képpel magyarázza el azokat. A könyv nemcsak bőrgyógyászok és bőrgyógyász rezidensek számára alkalmas, hanem a háziorvosok is használják a praxisukban.”

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(A generalizált viszketés ritkán a hemokromatózis bemutató tünete. Dr. Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc és Guillot azonban bemutatnak egy esetet, amelyben a viszketés volt a panasz egy olyan betegnél, akinél később örökletes hemokromatózist diagnosztizáltak. Ez a hivatkozás elgondolkodtató a prurigo vagy generalizált pruritusos betegekkel foglalkozó bőrgyógyászok számára. Az esetet egy nemzetközi, lektorált, bőrgyógyászati és venerológiai cikkeket bemutató folyóiratban mutatják be.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail? Pszoriázis, metotrexát és genetikai hemokromatózis”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(A BioMed Central több száz folyóiratot kínál tudományos, technológiai és orvosi témákban. Minden megjelent, lektorált cikk ingyenes és folyamatosan online elérhető. A “A májfibrózis koktélja? Psoriasis, methotrexat és genetikai hemokromatózis” címmel foglalkozik azokkal a nehézségekkel, amelyekkel egy orvos szembesülhet, amikor methotrexat-terápiát ad egy olyan betegnek, aki egyszerre szenved pikkelysömörben és örökletes hemokromatózisban. Ez tehát egy specifikusabb hivatkozás, és nem a hemokromatózis általános magyarázataként szolgál. A szerzők, Dr. Joseph Mathew és May Y. Leong, mindketten a Royal Cornwall Hospital hisztopatológiai osztályán dolgoznak Truroban, az Egyesült Királyságban, és így patológiai hátterüket felhasználva beszélnek a májfibrózis kockázati tényezőiről a betegek ezen alcsoportjában.”

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. “Haemochromatosis and family testing. Mit tegyen a háziorvos”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Az Australian Family Physician a Royal Australian College of General Practitioners hivatalos folyóirata, amelynek célja, hogy az ausztrál háziorvosokat, kutatókat és oktatókat a diagnózis és a kezelés során a releváns információk tömör leírásokban és illusztrációkban történő bemutatásával vezesse. Drs. Jennifer Newstead, Martin Delatycki és Mary Anne Aitken gyakorlatias és gyors leírást adnak a hemokromatózisról, a diagnózisról és a kezelésről, és két esettanulmányon keresztül illusztrálják a közölt információk alkalmazását.”

Pietrangelo, A. “Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Dr. Antonello Pietrangelo cikke a hemokromatózis áttekintését adja gasztroenterológiai szempontból. A Gastroenterology az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság (AGA) Intézetének hivatalos folyóirata. Az oldalain található információk a fontos témák áttekintése mellett az alap- és klinikai tudományosságot is lefedik. Ez a konkrét cikk a hemokromatózissal foglalkozik, és a betegség patogenezisét, diagnózisát és kezelését ismerteti. Dr. Pietrangelo az olaszországi Modenában található Modenai Egyetem második belgyógyászati osztályán és hemokromatózisközpontjában dolgozik. A Gastroenterology a 2010-es Journal Citation Reports-on a gasztroenterológia és hepatológia kategóriában 65 folyóirat közül az 1. helyen szerepel.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “A belgyógyászat alapjai”. ((A Harrison’s Textbook of Internal Medicine a világ első számú eladott orvosi tankönyve, amely a gyakorló orvosok, rezidensek és hallgatók számára a gyakornoki idő alatt hiteles referenciaként szolgál. A könyv a betegségfolyamatokat az előforduló tünetek, a kezelési lehetőségek és szintek, valamint a patofiziológiai részek szerint magyarázza. A 17. kiadás végleges frissítései 2007. október 2-án keltek. Ez tehát egy viszonylag aktuális forrás. A szerzők mindannyian a belgyógyászat vezetői: néhányan a National Institute of Health munkatársai, mások pedig olyan tekintélyes orvosi központokban és egyetemeken dolgoznak és tanítanak, mint a Harvard Medical School, a University of California és a Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “A betegség fenotípusát és penetranciáját befolyásoló tényezők hemokromatózisban”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(A humángenetika a humángenetika hatalmas területének minden témáját tárgyalja, beleértve a génszerkezetet és -szerveződést, a betegségasszociációs vizsgálatokat, a molekuláris diagnosztikát és a rák genetikáját számos más téma mellett. A “Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis” című cikk áttekinti a hepcidin részvételét a vas homeosztázisban, a penetranciát és expresszivitást a HFE hemochromatosisban, a különböző módosítók hatását a hemochromatosisban és az egérmodellek hatását a betegség megértésére. Dr. J. Rochett és Kaiss Lassoued a franciaországi Amiens-i Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine munkatársai. Dr. G. Le Gac és C. Férec a Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne munkatársai Brestben, Franciaországban. Dr. K.J. H. Robson jelenleg a Weatherall Institute of Molecular Medicine és az Oxfordi Egyetem John Radcliffe Kórházának munkatársa Oxfordban, az Egyesült Királyságban)

.