A Johns Hopkins kutatói genetikailag módosított egereken végzett tanulmányukban új molekuláris részleteket fedeztek fel, amelyek megmagyarázni látszanak, hogyan enyhíti gyorsan az elektrokonvulzív terápia (ECT) a súlyos depressziót az emlősökben, feltehetően az emberekben is. A molekuláris változások több kommunikációt tesznek lehetővé az idegsejtek között az agy egy bizonyos részében, amelyről szintén ismert, hogy reagál az antidepresszáns gyógyszerekre.
A tanulmányukról szóló jelentésükben, amelyet októberben tettek közzé online. 20-án a Neuropsychopharmacology című szaklapban megjelent tanulmányukról a kutatók szerint az eredményeknek elő kell segíteniük olyan kezelések kifejlesztését, amelyek kockázat és mellékhatások nélkül teszik azt, amit az ECT tesz.
Új agysejtek fejlődnek az agy hippokampuszában az elektrokonvulzív terápia után egy egészséges egérben (fent) és egy olyan egérben, amelyből hiányzik a Narp fehérje (lent). A Narp nélküli egerek új sejtjeinek kevesebb elágazó dendritje van, amelyek a közeli agysejtekkel való kommunikációhoz szükségesek, mint az egészséges egereknek.
“Az ECT a leghatékonyabb kezelés a súlyos és kezelésre rezisztens depresszió kezelésére, de érzéstelenítést igényel, és mellékhatásokat okozhat, például memóriavesztést” – mondja Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., az Agystimulációs Program igazgatója és a Johns Hopkins Egyetem Orvosi Karának pszichiátria és viselkedéstudományok docense. “Annak kiderítése, hogy az ECT pontosan hogyan hat az agyra, kulcsfontosságú a jobb alternatívák megtalálásához.”
Az új tanulmány kiterjeszti Reti és kollégái munkáját, akiknek kutatása nemrégiben egy olyan génre összpontosított az egér agy hippokampuszában, amely a Narp nevű fehérjét termeli, amelyről több mint egy évtizeddel ezelőtt, amikor Reti Jay Barabannal dolgozott a Johns Hopkinson, kimutatták, hogy kapcsolatban áll a függőséggel és az úgynevezett “motivált viselkedéssel”.
Az altatásban és izomlazító szedése után depressziós betegeknek adottECT elektromos impulzusokat küld az agyba a fejre helyezett elektródákon keresztül. Az elektromos ingerlés rohamot vált ki. A hetente néhányszor rövid ideig megismételt ECT sok betegnél hosszabb időre megszünteti a depressziós tüneteket.
Egerekkel dolgozva Reti és mások korábban kimutatták, hogy az ECT után néhány perccel bizonyos gének, köztük a Narp, bekapcsolódnak a hippokampuszban, az agy kis, csikóhal alakú részében, a halántéklebenyben, amely segít az érzelmek szabályozásában.
A Narp ECT-ben betöltött szerepét vizsgáló új tanulmányhoz a kutatók egészséges egereket és genetikailag a Narp hiányára tenyésztett egereket használtak.
Az egerek mindkét csoportban öt ülésen keresztül ECT-t kaptak fülcsipeszelektródákon keresztül. Külön-külön mindkét egértípus kontrollként elektromos impulzus nélküli “látszateljárást” kapott. Minden egyes ECT-ülés 0,5 milliszekundumos elektromos impulzust adott 1 másodpercig, 100 Hertz frekvenciával és 40 milliamper árammal, az emberi betegnek adott teljes elektromos töltés körülbelül 5 százalékával.
A kutatók ezután az egerek viselkedését egy jól ismert úszásteszt segítségével mérték, amelyben az állatokat egy vízzel teli tartályba helyezik, miközben a kutatók mérik, hogy mennyi ideig úsznak ahhoz képest, hogy mennyi ideig úsznak.
Egy depressziós egér több időt tölt lebegéssel, hasonlóan ahhoz, hogy feladja az aktív úszást, mint egy nem depressziós egér. A hatperces teszt során az egészséges egerek az utolsó négy percből körülbelül 50 másodpercet töltöttek lebegéssel, míg a Narp nélküli egerek körülbelül 80 másodpercet töltöttek lebegéssel ebben az időtartamban.
A kutatók szerint az eredmények azt mutatják, hogy a Narp egy specifikus célpont, amely szükséges az ECT antidepresszáns hatásához.
Mind az egészséges, mind a Narp nélküli egereknél az ECT az utolsó ECT ülés után egy órával bekapcsolta a c-Fos gént, amelyről ismert, hogy még több ECT által aktivált gént kapcsol be.
Azt már korábban is tudták, hogy néhány héttel egy ECT-eljárás vagy egy hatékony antidepresszáns szedése után a hippokampuszban lévő őssejtek bekapcsolódnak, és a hippokampusz neuronjainak több példányát hozzák létre.
Azért, hogy megnézzék, hogy a Narp szerepet játszik-e az egerekben ezen új sejtek létrehozásában, a kutatók egy szintetikus molekulát, BrdU-t injektáltak, hogy megjelöljék és kimutassák az újonnan létrehozott sejteket, amelyek a hippokampuszban neuronokká válnak. Mind az egészséges, mind a Narp nélküli egereknél háromszor annyi új sejt volt a hippokampuszban az ECT után, mint a látszateljárást kapott egereknél.
A kutatók az ezekből az új agysejtekből kinövő dendriteket is megvizsgálták, olyan nyúlványokat, amelyek kinyúlnak és kommunikálnak a szomszédos sejtekkel. A dendriteket úgy tették láthatóvá, hogy megfestették őket a DCX fehérjével, amely a sejt vázához kötődik. Mintegy 24 órával az utolsó ECT-kezelés után mind az egészséges, mind a Narp-ot nélkülöző egereknél azt találták, hogy a Narp-ot nélkülöző egerek új sejtjeinek dendritjein sokkal kevesebb elágazás volt, mint az egészséges egerek hippokampuszában található sejteknél.
“Mindez azt mondja nekünk, hogy úgy tűnik, a Narp új szinapszisok, vagyis kapcsolatok kialakításával szabályozza a kommunikációt más idegsejtekkel, és részben talán így fejti ki antidepresszív hatását az ECT után” – mondja Reti.
A kutatók egészséges egereket teszteltek, hogy lássák, reagálnak-e antidepresszáns gyógyszerekre. A kényszerített úszás teszt segítségével azt találták, hogy a kilogrammonként 10 milligramm beadott ketamint kapott egerek körülbelül 75 másodpercig úsztak, szemben a gyógyszert nem kapó egerek 110 másodpercével. A kutatók ezután megnézték a Narp nélküli egerekben, hogy reagálnak-e a ketaminra. A Narp nélküli egerek, amelyek nem kaptak gyógyszert, körülbelül 110 másodpercig lebegtek, míg a Narp nélküli, ketamint kapott egerek körülbelül 90 másodpercig lebegtek.
“Ez arra utal, hogy a Narp elvesztése nem befolyásolja a ketaminra adott választ, vagyis az antidepresszáns az ECT-től eltérő mechanizmuson keresztül hathat, ami arra utal, hogy a depresszió kezelésének több módja is lehet, beleértve az ECT mechanizmusát használó ismeretlen utakat” – mondja Reti.
A tanulmány további szerzői Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson és Jay Baraban voltak a Johns Hopkinsból; Kristen Maynard a Lieber Institute for Brain Development-től és Barbara Hempstead a Weill Cornell Medical College-tól.
A vizsgálatot a National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), az Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) és Eric és Alison Jager támogatásával támogatták.
COI: Reti és Vaidya ingyenes ellátást kapott a Neuronetics, Inc. Reti a Brainsway, Inc. és az Egyesült Államok Védelmi Minisztériumának TMS klinikai vizsgálatában vesz részt.
Original Media Release: Hogyan enyhíti az elektrokonvulzív terápia a depressziót állatkísérletenként