Glükokortikoszteroid a súlyos tüdőgyulladás kezelésében

Abstract

A légúti betegségek, mint például a tüdőgyulladás, világszerte jelentős egészségügyi terhet jelentenek; a kezeletlen tüdőgyulladás súlyos tüdőgyulladássá alakulhat, és ennek következtében halálos kimenetelű halálesetekhez és megbetegedésekhez vezethet. A gyulladásos mediátorok közötti egyensúly kulcsfontosságú a tüdőfertőzés kimenetele szempontjából; a behatoló kórokozó eliminációját a citokinek és más gyulladásos mediátorok alveoláris makrofágokból történő felszabadulása és a gyulladásos komponensre ható glükokortikoid szteroidok (GC-k) jelezték. A súlyos tüdőgyulladás GC-kkel történő kezelését évek óta fejlesztik, nem meggyőző eredményekkel. Sok esetben a GC-ket klinikai bizonyíték nélkül empirikusan alkalmazták. A legújabb tanulmányok a súlyos tüdőgyulladás kezelésének kedvező hatását értékelik a specifikus adagolás, a beadási időszak és a kúpos adagolás javaslatával.

1. Háttér

A súlyos tüdőgyulladásos betegek nagy gondot jelentenek az orvosok számára az ezeknek az epizódoknak tulajdonított magas halálozási és megbetegedési arány miatt . Az elmúlt évtizedekben számos stratégiát vezettek be azzal a céllal, hogy optimalizálják a súlyos tüdőfertőzésben szenvedő betegek kimenetelét. A súlyos tüdőgyulladás során az immunrendszer állapotának romlása többszörös gyógyszerrezisztens fertőzésekhez kapcsolódik, amelyek hozzájárulhatnak a súlyos hipoxémiás légzési elégtelenséghez, amely szeptikus sokkot és többszervi diszfunkciós szindrómákhoz társuló halálos kimenetelű szeptikus sokkot vált ki. Nemcsak a baktériumok kolonizációja felelős a fő koordinátorokért, hanem úgy vélik, hogy a túlzott gyulladásos kaszkád is felelős az immunreakció középpontjában. Napjainkban az antimikrobiális terápia nem teljesen elegendő a halálozási szám jelentős csökkentéséhez a súlyos tüdőgyulladásban, a kiegészítő terápia, például a GC-k fontos részét képezhetik a tüdőgyulladás jobb megoldásának. Ha nem kezelik megfelelően, a súlyos tüdőgyulladás végül számos szövődményhez vezethet, beleértve az akut légzési distressz szindrómát (ARDS) és a szepszist. Ezeket tartós tüdőgyulladás és alveoláris-kapilláris szakadás jellemzi, és gyakran érintik a kritikus állapotú betegeket, a becsült halálozási arány meghaladja az 50%-ot . Áttekintettük a közelmúltbeli jelentéseket annak tisztázására, hogy a szisztémás kortikoszteroidok befolyásolják-e a súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegek kimenetelét. Emellett feltártuk a kortikoszteroidok súlyos tüdőgyulladásban betöltött szerepmechanizmusának lehetséges magyarázatait.

2. A glükokortikoszteroidok szerepe a szepszisben és az ARDS-ben

Az ARDS gyakori és gyakran halálos kimenetelű; a tüdő két, tüdőfibrózisból származó patológiai jellemzője és a tüdőgyulladáshoz másodlagos szepszis a halál elsődleges etiológiája a késői ARDS-ben (>3 nap) szenvedő betegeknél. A TNF, IL-6 és IL-10 citokinszintek a legmagasabbak voltak a halálos kimenetelű súlyos szepszissel járó CAP-ban (82%), és a legalacsonyabbak a súlyos szepszis nélküli CAP-ban .

Már évtizedek óta számos tanulmány figyeli a GC-k szerepét a sokkban vagy a szepszisben a mortalitás csökkentése érdekében; mindazonáltal nem meggyőző eredményekkel foglalkozik. Kezdetben elfogadott volt a nagy dózisú szteroidok adása, akár metilprednizolon (30 mg/kg), akár dexametazon (3-6 mg/kg) alkalmazásával, osztott dózisban 1-2 napon keresztül a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegek kezelésére , később azonban a nagy dózisú GC-k esetleges ártalmakat mutattak, és nem sikerült csökkenteni a mortalitást . Végül is a lelkesedés a GC-k hatékonyságának értékelésére még mindig téma lett.

A GC-k alacsony dózisai azonban sikeresen csökkentették a halálozási arányt . Számos metaanalízis megerősítette az alacsony dózisú hidrokortizon alkalmazásával kapcsolatos túlélési és hemodinamikai előnyöket . Korábbi, a posztoperatív ARDS korai fázisában alkalmazott alacsony dózisú metilprednizolon (1-2 mg/kg betöltő dózis, majd napi 2 mg/kg) klinikai vizsgálata a fibroproliferáció szuppresszióját mutatta ki, mint a tüdőkárosodásra adott korai állapotválaszt, és csökkentette a CRP-t . Javuló kimenetel, mint például a citokin jelentős csökkenése a plazmában és a BALF-ban, javuló oxigenizációs index, csökkent tüdőkárosodási pontszám és MODS is kijelentette a GC-k előnyeit a késői ARDS-ben . Ezzel szemben a nagy dózisú szteroidterápiák a mortalitás növekedésével jártak .

A szeptikus sokk miatti halálozás csökkentése érdekében végül új ajánlást, a túlélő szepszis kampány (SSC) protokollt dolgoztak ki nemzetközi értékelésként. Összefoglalt néhány kulcsfontosságú pontot: a stressz-dózisú GCs terápiát csak szeptikus sokkban adják, miután megállapították, hogy a vérnyomás rosszul reagál a folyadék- és vazopresszor-terápiára. A napi >300 mg hidrokortizonhoz hasonló nagy dózisú GCs nem adható súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban. Ez azt is sugallta, hogy a GC-k nem adhatók a szepszis kezelésére sokk hiányában .

3. Citokin expresszió súlyos tüdőgyulladásban

A citokin fontos szerepet játszik a jelek sejtről sejtre történő küldésében az immunválaszon belül. A gyulladás döntő szerepe a tüdőben a proinflammatorikus mediátorok és a citokin válasz komplex csoportjának expressziójától függ. A tüdőgyulladás súlyossága szorosan összefügg az emelkedett, ellenőrizetlen citokinszintekkel. Az egyik kohorszban vizsgált súlyos szepszis, mint CAP, amelyet szervi diszfunkció és halálozás követett, kimutatta, hogy a citokinszint emelkedése a CAP-ben szenvedő alanyok 82%-ánál történt, míg a citokinkoncentrációk a kezdet kezdetén voltak a legmagasabbak, az első néhány napban gyorsan csökkentek, de az első héten végig emelkedettek maradtak. A proinflammatorikus IL-6 és a gyulladáscsökkentő IL-10 citokin aktivitási szintje szignifikánsan emelkedett a halálozás előtt .

Montón és munkatársai tanulmányukban kimutatták, hogy a GC-t kapó betegeknél a TNF-α, IL-1β, IL-6 és CRP koncentrációja jelentősen csökkent a szérumban és a BAL-ban (bronchoalveoláris mosás) . A legújabb tanulmányok azt is megfigyelték, hogy az IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, makrofág gyulladásos protein-1a, monocita kemotaktikus protein-1, keratinocita-eredetű kemokin (KC) és interferon-g szintek termelését a klaritromicin és dexametazon kombinációja kiváló szuppresszív hatással bír .

4. A glükokortikoszteroidok (GC-k) hatásmechanizmusa

A GC-k gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív folyamatát két mechanizmusra határozták meg: genomikus mechanizmus és nem genomikus mechanizmus, az előbbi közvetlenül DNS-kötést (transzaktiváció) jelent, ezért inaktiválja a transzkripciós faktort (transzrepresszió) . Először is, a ligand-aktivált GRa homodimerként kötődik a célgénekben lévő glükokortikoszteroid-rezisztens elemhez (Gre), és indukálja a DNS-kód átírását, amit transzaktivációnak nevezünk. Másodszor, a cross-talk mechanizmus, mint a génexpresszió szabályozása, amelyben a GC-ligált GR-ok felszabályozzák vagy leszabályozzák a gyulladásos transzkripciós faktor fehérjéket, mint például a nukleáris faktor-B (NF-B) és az aktivátor protein-1 (AP-1), transzrepressziónak nevezik .

Egy másik mechanizmus a GC jelátvitel membrán-asszociált receptorokon és másodlagos hírvivőkön keresztül, amelyeket nem genomikus útvonalakként írnak le. Ez a hatásmód olyan mechanizmusokat foglal magában, amelyek nem befolyásolják közvetlenül és kezdetben a génexpressziót, és hatásukat nem tompítják a géntranszkripció gátlói. A nem genomikus mechanizmus az endoteliális nitrogén-oxid-szintetáz (eNOS) aktiválását foglalja magában. A GC-k kötődése a GR-hez stimulálja a foszfatidil-inozitol-3′-kinázt és az Akt-kinázt, ami az eNOS aktivációjához és nitrogén-oxid-függő vasorelaxációhoz vezet. A nitrogén-oxidok számos gyulladásos manifesztációban vesznek részt, beleértve az értágulatot és a gyulladásos sejtek toborzását . A proinflammatorikus transzkripciós faktor nukleáris faktor-kappaB (NF-B) túlzott termelésével és a gyulladásgátló transzkripciós faktor GCs receptor gátló hatásának elmaradásával megállapított szisztémás gyulladás diszregulációja központi szerepet játszik a pulmonális és extrapulmonális szervi diszfunkció patogenezisében az ARDS betegeknél.

A kiváló gyulladásgátló hatékonyságuk ellenére a GC-k terápiás célú alkalmazását gyakran két fő hátránya miatt korlátozzák. Először is, a GC-kkel történő hosszú távú kezelés gyakran súlyos mellékhatásokkal jár, mint például cukorbetegség, fokozott fertőzésveszély, csontritkulás, magas vérnyomás stb . A GC-rezisztencia előfordulása szintén korlátozza számos GC-alapú terápiát. A második ok, hogy normális körülmények között a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely szabályozza a GC-k szekrécióját, a HPA tengely elnyomása és a mellékvese elégtelensége nem megfelelő GC-aktivitást eredményezhet a súlyos betegségben szenvedő betegek gyulladásos válaszának szabályozásához. Kevés tanulmány vizsgálta a mellékveseműködés és a tüdőgyulladás súlyossága közötti kapcsolatot. A megnövekedett szérum kortizol koncentrációról számoltak be és kimutatták, hogy összefügg a CAP súlyosságával és halálozásával .

Az ARDS betegek rossz prognózisa gyakran összefügg azzal, hogy az aktivált GR-ok nem képesek elnyomni a gyulladásos citokinek transzkripcióját, ugyanakkor a perifériásan generált TNF-α, IL-1β és IL-6, amelyek függetlenül vagy szinergikusan stimulálhatják a HPA tengely szintjét, így közvetve elnyomják az immunválaszt . A GR-kötődési affinitás megváltozását súlyos szepszisben és szeptikus sokkban is kimutatták .

Az Annane és munkatársai által leírtak szerint a betegeket CIRCI-nek minősítették, ha a kiindulási szérumkortizolszint ≤10 μg/dl, vagy ha a szérumkortizol emelkedése a kozintropin stimulációt követően ≤9 μg/dl. Azt is javasolták, hogy a metyrapon-teszt hasznos eszköz lehet a CIRCI diagnózisában . Jelenleg a Surviving Sepsis Campaign azt ajánlja, hogy szeptikus sokkban fontolóra kell venni a kezdetben 200 mg/24 órás intravénás hidrokortizonterápiát, ha a betegek nem reagáltak megfelelően a folyadék-újraélesztésre és a vazopresszorokra .

6 . A glükokortikoszteroid szerepe súlyos tüdőgyulladásban: Klinikai bizonyítékok

A súlyos tüdőgyulladás az intenzív osztályra (ICU) való felvétel egyik vezető oka a szeptikus betegek körében, a tüdőgyulladás gyakorisága az életkor, a szeptikus sokk, az elégtelen antibiotikum-kezelés, a légzési elégtelenség, az akut tüdőkárosodás és más, e rossz prognózissal kapcsolatos összetett tényezők növekedésével nő. A GC-k alkalmazását az elmúlt 50 évben vitatták. Korábban, 1974-ben úttörőként Weitzman és Berger áttekintette a GC-k bakteriális fertőzésekben történő alkalmazásáról beszámoló tanulmányok klinikai vizsgálati tervét . Az előző évtized elején a nagy dózisú GC-ket a gyakorló orvosok általánosan elfogadták. 1995-ben metaanalízisek nem találták a nagy dózisú GC-k előnyét szepszisben és szeptikus sokkban, és a következő években egy másik metaanalízis a hosszú ideig alkalmazott alacsony dózisú GC-k előnyét állapította meg .

A GC-k innovatív kezelése súlyos tüdőgyulladásban a szeptikus sokk területén jelent meg. Kezdetben Marik és munkatársai azt vizsgálták, hogy nem volt különbség a placebo és az alacsony dózisú hidrokortizon (10 mg/kg) csoport között ; ezzel szemben a nagy dózisú GC-k (átlagos SD dózisú i.v. metilprednizolon 677 508 mg 9 7 napon keresztül) Montón és munkatársai által értékelt szerepe azt mutatta, hogy a GC-k csökkentették a szisztémás és tüdő gyulladásos válaszokat (IL-6, BAL neutrofil szám és CRP) mechanikusan lélegeztetett betegeknél . Annak ellenére, hogy előnyösnek bizonyult, ez a tanulmány nem rendelkezik megfelelő mintanagysággal, és meg kell jegyezni, hogy a széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása mérsékelheti a gyulladásos választ az alveoláris sejtekben és enyhítheti a mechanikus lélegeztetés okozta tüdőkárosodást, ahogy azt in vitro egérkísérletben látták .

A GC-k alkalmazása következetesebben vitatott; azonban a stressz-dózisú vagy alacsony dózisú GC-k alkalmazása szeptikus sokkban szenvedő betegeknél javítja a hemodinamikai funkciót és túlélési előnyt biztosít . Ezért vált fordulóponttá, alacsony dózisú GC-ket sikeresen alkalmaztak előzetes szepszisben, súlyos CAP-mal komplikált szepszisben, ez bizonyos előnyöket mutatott a mortalitás, a mechanikus lélegeztetés használatának és a tartózkodási idő csökkentésével. Bár ez a tanulmány a GC-k jótékony hatását mutatja, hasonlóan a korábbi tanulmányokhoz, a résztvevők kis száma torzíthatja a kezelés hatékonyságát . Ezek a vizsgálatok megfiatalították a lelkesedést az alacsony dózisú GC-kezelés értékelésére súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél. A megerősítő potenciális előnyök, beleértve a túlélési előnyt, csökkentette a szervrendszeri elégtelenségek számát, az intenzív osztály időtartamát és a mechanikus lélegeztetést , míg mások némi előnyt mutattak; két tanulmány végeredményei ellentmondtak, vagy akár megnövekedtek a kísérő káros hatások .

Snijder és munkatársai 213 CAP kórházba került betegen végzett vizsgálatukban kimutatták, hogy 40 mg prednizolon 7 napon át vagy placebo, antibiotikummal együtt nem mutatott különbséget a klinikai kimenetelben, nem csökkent a CRP-szint, vagy gyorsabban csillapodott a láz, sőt késői kudarchoz vezetett. Az eredmény azt mutatta, hogy gyakrabban fordult elő hiperglikémia (2,3% versus 0,9% a ), valamint szuperinfekció 2,1% versus 1,9% ), és a placebocsoportban egy betegnél gombás fertőzés alakult ki, miután hidrokortizonnal kezelték. A Snijder és munkatársainak a nem súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegek bevonásával kapcsolatos eltérő eredményei a mellékhatások magasabb arányát eredményezték. A nemkívánatos hatás az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia vagy maga a GC-k miatt léphet fel .

A GC-kkel való kezdeti szuppressziót követő rebound gyulladás előfordulása fontos kérdéssé válik . Ebben az összefüggésben a GC-k gátolják a bakteriális fertőzések által felgyorsított citokineket és más gyulladásos mediátorokat, amelyek károsak lehetnek a gazdaszervezetre. A GC-k alkalmazása azonban nagy hatással van a makrofágok és a granulociták immunfunkciójára is, mint a baktériumokkal szembeni fő sejtgazda védekező sejtek . A rebound gyulladás feltételezése a prednizolon csoportban 2 hét után magasabb CRP-vel kimutatható, amely az első héten kezdetben csökkent . Ez valószínűleg azt jelzi, hogy a GC-k valóban előnyösek a korábbiakban, akár a citokin szuppresszió mechanizmusa, az adrenerg aktiválása, vagy a relatív mellékvese elégtelenség javulása révén, de használatukban elővigyázatossággal tovább kell vizsgálni, beleértve a fertőzésre való fogékonyságot is.

Amint korábban említettük, az 1990-es évek elején publikált tanulmányok lenyűgözték a “mega” dózisú GC-ket, amelyek vagy metilprednizolont (30 mg/kg) vagy dexametazon (3-6 mg/kg) 2 napra elosztva vagy egyszeri bolus dózist alkalmaztak . Ezt követően a tanulmányok a szepszis nagy dózisú GC-kezelésének ártalmára és a mortalitás drámai növekedésére utaltak. Végül a GC-k alacsony dózisát <300 mg/nap sikeresen alkalmazták a szepszisre vonatkozó vizsgálatokban . És manapság a GC-k szeptikus sokkban történő alkalmazására vonatkozó ajánlások 200-300 mg/nap hidrokortizon adására vonatkoznak .

A mögöttes hipotézisek szerint a sikeres alacsony dózisú GC-k ezekben az adagokban csillapítottak bizonyos gyulladásos válaszokat . A perifériás erek jobb vazopresszor-rezisztenciája , a megnövekedett átlagos artériás nyomás és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia fokozza a veleszületett immunitást szeptikus sokkban és fertőzéshez másodlagosan társuló véralvadási zavarokban szenvedő betegeknél . Ezek a fő okok, amiért két nagy vizsgálatban alacsony dózisú GC-ket ajánlottak. Ezért az orvosok visszafordíthatják a sokkot és javíthatják a túlélést a GC-kkel, amint azt a Keh és munkatársai által ismertetett prospektív, kettős vak vizsgálat kimutatta. Valójában ez a fajta stratégia a súlyos CAP esetében is működhet; a terápia időtartama azonban valószínűleg 3 naptól 2 hétig tartana, a dózis lassú és fokozatos csökkentésével. A Meijvis és munkatársai által végzett vizsgálatban a GC-ket naponta egyszer adták 3 napon keresztül, továbbá a Yildiz és munkatársai által végzett vizsgálatban a GC-ket folyamatos infúzióval adták 7 napon keresztül; továbbá a Confalonieri és munkatársai által végzett vizsgálatban a GC-ket körülbelül 11,4 napon keresztül adták. Ezzel szemben a Salluh et al. 7 napos folyamatos vagy orálisan adott infúzióval végzett elemzés eredményei nem mutattak javulást a klinikai kimenetelben; ráadásul rebound gyulladásra is utaltak.

7. A glükortikoszteroid szerepe specifikus állapotokban

A légúti vírusok által okozott betegségek progresszióját gyakran súlyos tüdőgyulladással bonyolítják. Erős bizonyíték van arra, hogy a pandémiás törzs és a másodlagos bakteriális légúti kórokozók közötti kölcsönhatás összefügg az ARDS és a tüdőkárosodás nagy gyakoriságával . Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a betegség légzési elégtelenségig történő progresszióját elsősorban a gazdaszervezet immunrendszere közvetíti a csökkenő vírusreplikáció ellenére . A tüdőparenchimában hatalmas mennyiségű proinflammatorikus citokin szabadul fel . A bizonyítékok arra utaltak, hogy a kortikoszteroidok alkalmazásával a túlzott gyulladás megfelelő kontrollja érhető el .

7.1 . Influenza

A pandémiás influenza A/H5N1 és a szezonális és pandémiás H1N1 betegek többsége romló kimenetelt eredményez, fennáll a veszélye annak, hogy gyorsan refrakter hypoxaemia alakul ki – mechanikus lélegeztetést igénylő, így gyakran súlyos tüdőgyulladással, ARDS-szel és MODS-szel szövődnek. A GC-k emberi madárinfluenzában történő alkalmazásának kezelésének értékelése korlátozott és hiányzik az esetek. A GC-ket klinikailag alkalmazták az ARDS-szel járó H5N1-es betegek kezelésében Hongkongban, Vietnamban, Indonéziában és Thaiföldön; a zavaró tényezők tekintetében nem volt bizonyíték arra, hogy a GC-k előnyös terápiát jelentenek a H5N1-es betegeknél.

Később kevés állatkísérletet végeztek a GC-k madárinfluenzában történő alkalmazásával kapcsolatban. A dexametazon, egy erős és hosszan tartó glükokortikoid hatékonysága nem volt érzékeny a H5N1 vírus által kiváltott ARDS-hez társuló akut légzőszervi szindróma kialakulásának gátlásában egerekben .

Carter áttekintette a cikkeket, és arra a következtetésre jutott, hogy a zavaró tényezők és az a tény miatt, hogy nem végeztek nagy randomizált klinikai vizsgálatokat, nem lehet következtetéseket levonni, de a GC-k hathatnak, ha alacsony dózisban adják és elegendő ideig (7-10 napig) adják őket .

A H1N1 járvány kitörése óta a betegek egy kisebb részénél az akut tüdősérülés (ALI)-akut légzési distressz szindróma (ARDS) következtében gyorsan progresszív tüdőgyulladás alakulhat ki. A GC-ket gyakran adjuváns terápiaként állították be a vírusellenes terápia és más intézkedések mellett, hogy megpróbálják elnyomni az immunválasz által okozott károsodást.

Burn-Buisson és munkatársai megállapították, hogy a korai GC-kúra (napi 270 mg egyenértékű hidrokortizon medián kezdeti dózisa átlagosan 11 d-en keresztül) az ARDS-szel járó A/H1N1-influenzás tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél veszélyes lehet, magasabb halálozással és nagyobb valószínűséggel szuperinfekcióval . Kedvező hatás javulás a tüdőkárosodás pontszám, többszervi diszfunkció pontszámok, és alacsony halálozási arányról számolt be Quispe Laime és munkatársai. meghosszabbított alacsony-közepes dózisú GCs betegek súlyos ARDS-ben kaptak metilprednizolon (1 mg/kg/nap), és mások kaptak hidrokortizon (300 mg/nap) a napok időtartama alatt . A Kudo és munkatársai által is szolgáltatott jobb klinikai eredmény szerint a GC-k a H1N1 okozta ziháló és esetleg zihálás nélküli tüdőgyulladás esetén a vírusellenes szerek korai adagolásával együtt megakadályozhatják a beteg súlyos tüdőgyulladásba való átmenetét .

A kis dózisú metilprednizolon infúzió hozzáadása stressz dózisban (1 mg/kg/24 h) mentő terápiaként 7 napon keresztül szintén mutatja az ECMO-ról és az invazív mechanikus lélegeztetésről való leszoktatást, és fokozatosan csökkenti a CRP-szintet és a prokalcitoninszintet. A többi 2 vizsgálat jelentős előnyös terápiával társult a súlyosan beteg betegeknél, akik nem reagáltak más kezelésekre, továbbá gyors javulást eredményezett a tüdőinfiltrátumok feloldódásával, és csökkentheti a H1N1 vírusterhelést . Ezzel szemben a Liem és munkatársai által végzett vizsgálatok feltételezték, hogy a metilprednizolon (1-3 mg/kg/nap legfeljebb 7 napig) kezelés a halálozáshoz vezetett (65% versus 29%; ) . Más tanulmányok azt sugallják, hogy a tünetek javításában nem volt előny, de a GC-k növelték a halálozási arányt . Ezek az eredmények hasonlóak voltak a madárinfluenza kezelésében alkalmazott GC-kre vonatkozó eredményekhez .

Az influenzás betegeknél alkalmazott GC-k magasabb mortalitással társultak. Fontos, hogy az influenza vírus kapcsolódik súlyos vírusos tüdőgyulladás, valóban diffúz alveoláris károsodás alakulhat ki, magas vírusterhelés tükrözi intenzív citokin reakciók, és szisztémás gyulladás. Feltételezhető, hogy a GC-k szerepet játszhatnak a vírus fokozott replikációjában. Minden bizonnyal a hatások rontják a tüneteket és a betegséget, amelyek végül halálozással végződnek.

7.2. SARS

A 2003-as kitörés óta a koronavírus vagy jól ismert nevén SARS által okozott légúti betegség gyorsan elterjedt a világ egyes részein; számos tanulmány bizonyította a SARS kezelésére szolgáló empirikus GC-terápiát. Abban az időben, mivel a nemzetközi járvány kitörésének sürgőssége nem adott időt a hatékonysági vizsgálatokra, a kanadai és hongkongi orvosok a legkorábbi betegeket intravénás ribavirinnel, széles spektrumú vírusellenes aktivitással kezelték, majd ezt követte az empirikus GCs terápia és más kezelés .

Hien et al. megerősítette, hogy a korai hidrokortizon adását a betegség <7. napján kezdték el, ami a második és harmadik héten jelentősen magasabb későbbi plazma vírusterheléssel járt; a viraemia időtartama is meghosszabbodhat . Ho és mtsi. azt javasolta, hogy a kezdeti pulzáló metilprednizolon (500 mg/nap) alkalmazása hatékonyabb előnyökkel jár, mint például az intenzív osztályra való felvétel csökkentése, a mechanikus lélegeztetés és a halálozási arány javítása; ez ugyancsak biztonságosabbnak bizonyult az alacsony dózishoz képest . Így az alacsony dózisú GC-k jobb prognózist biztosítottak a SARS-betegek tüneteiben és javították a tüdőfunkciót . A Guangzhou-i SARS-betegeken végzett vizsgálatok során 152 kritikus állapotú betegből 121-en (79,6%) kaptak GC-ket 133,5 102,3 mg átlagos napi adagban, ami a GC-k kedvező hatását mutatta a halálozásra és a rövidebb kórházi tartózkodási napokra .

2003 októberében a WHO létrehozott egy Nemzetközi SARS Kezelési Tanulmányozó Csoportot a SARS kezelésére és bemutatta az optimális kezelési lehetőségeket a SARS kezelésére. Ez a szisztematikus áttekintés a ribavirin, lopinavir, ritonavir (LPV/r), GC-k, I. típusú IFN, intravénás immunglobulin (IVIG) vagy lábadozó plazma összefoglaló hatásairól számolt be a (1) SARS-CoV replikáció in vitro gátlásával, (2) a SARS-betegek halálozásával vagy megbetegedésével, valamint (3) az ARDS-re gyakorolt hatásokkal kapcsolatban felnőtt betegeknél .

7.3. Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP)

A Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) továbbra is a leggyakoribb nagy kockázatú opportunista fertőzés a humán immunhiányos vírussal (HIV) társult betegek körében. A PCP az egyik leggyakoribb halálos kimenetelű fertőző betegségként járult hozzá nemcsak a HIV-fertőzött betegek, hanem a nem HIV-fertőzött, immunszupprimált állapotban lévő betegek körében is.

A kiegészítő GC-k hatékonyságát a P. jirovecii pneumonia okozta halálozás és megbetegedés csökkentésében HIV-betegeknél számos klinikai vizsgálatban bizonyították. Briel és munkatársai által az elmúlt évtizedben végzett hat randomizált klinikai vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a GC-kkel történő kiegészítő kezelés védelmet nyújtott a P. jirovecii pneumonia ellen. Az összhalálozás kockázati aránya a kiegészítő GC-terápia esetén 0,54 (95%-os konfidenciaintervallum 0,38-0,79) volt 1 hónapos követéskor és 0,67 (0,49-0,93) 3 hónapos követéskor. Azt sugallták, hogy ezeknél a betegeknél az adjuváns GC-k megelőzhetik a gépi lélegeztetés szükségességét és csökkenthetik a mortalitást . A trimetoprim-szulfametoxazol és a GC-k kombinációja a profilaxis terápia elsődleges szereként jobb eredményt mutatott a hypoxaemiás betegeknél .

A GC-k előnyösnek bizonyultak számos HIV-vel kapcsolatos betegségben és kiegészítő terápiaként a Pneumocystis carinii pneumonia esetében. A meglévő adatok alátámasztják a prednizon napi 80 mg-os adagolású és 3 héten keresztül szűkített adagolású prednizon alkalmazását a súlyos P jirovecii pneumonia kezelésében . A GC-k 6-8 héten keresztül történő adagolásának csökkentése ésszerű lehetőség a T-sejtek helyreállításában. Feltételezték azt is, hogy a GC-kezelés előnyös lehet a HIV-fertőzésben azáltal, hogy csökkenti a CD4-csökkenés autoimmun komponenseit. Azonban voltak potenciális mellékhatások, amelyek az immunszuppresszióban állhatnak, amelyek a bakteriális fertőzések, a herpes simplex és a herpes zoster előfordulásának nagyobb gyakoriságával és a Kaposi szarkóma lehetséges kialakulásával kapcsolatosak . Lényegesnek tűnik, hogy a PJP kockázati tényezője valószínűleg kialakul-e olyan, nem HIV-fertőzött környezetben, ahol immunszuppresszív szeres terápiát alkalmaztak. A GC-k használata az egyik leggyakoribb hozzájáruló ágensként előzte meg .

A leggyakrabban megfigyelt PJP alapbetegségek a hematológiai malignitások (54%), a szilárd szervátültetés (17,4%), a gyulladásos betegségek (13%) és a szilárd rák (10,8%) voltak . Agydaganatos betegek, akik GC-t kaptak, szintén feltételezhetően veszélyeztetettek . A szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél kimutatták a PJP előnyének hiányát és fokozott kockázati tényezőjét azoknál a nagy dózisú GC-knél, akik szisztémás lupus erythematosusban szenvednek . E negatív eredmények mellett a nem HIV-fertőzött betegeknél történő alkalmazás jótékony szerepe azt feltételezte, hogy a kiegészítő nagy dózisú GC-k (≥60 mg prednizon napi egyenérték) javították a gyógyulást a súlyos felnőtt nem HIV-fertőzött PCP eseteiben . A GC-k akár a specifikus antibiotikum-terápia előtt, együtt vagy később csökkenthetik a légúti szövődményeket, gyorsan megoldhatják az építészeti torzulásokat a HRCT mellkasán a nem HIV-fertőzött immunhiányos betegeknél .

Amíg nem áll rendelkezésre több bizonyíték a gyakorlat irányítására, a gyakorló orvosoknak továbbra is értékelniük és fel kell ismerniük azokat a betegeket, akik potenciálisan jelentkezhetnek a kezelésre és profilaxisra, és mérlegelniük kell a kiegészítő GC-k kockázatát és előnyeit HIV és nem HIV-fertőzött betegeknél.

8. Következtetés

A GC-k hatékonyságáról szóló evidenciavizsgálat jelentős csökkenést biztosított a szisztémás gyulladás markereinek szintjében és a mechanikus lélegeztetés időtartamában, az intenzív osztályon való tartózkodásban, valamint a mortalitás csökkenésében. A GC-k széles skálán csökkentik a citokinek felszabadulását is, például a plazma interleukin-6 szintjét, a neutrofilok számát, a CRP szintjét a szérumban és a BAL-ban.

Noha nem volt elegendő sor bizonyíték arra, hogy a GC-k kiegészítő kezelésnek tekinthetők a káros hatás és a még ismeretlen klinikai eredmény miatt, figyelembe kell vennünk, hogy a GC-kre adott válasz hatástalan, hatékony vagy káros a gyógyszeradagolás és az alkalmazás időtartama befolyásolja. Összefoglaltuk, hogy a GC-k alacsony vagy mérsékelt dózisa jótékony eredményt biztosít. A GC-k adása során a potenciális előnyös hatás csökkenhet, ha a kezelés abbahagyását nem előzi meg lassú koptatás, és rebound gyulladáshoz vezethet, amelyet a CRP-érték emelkedésével észlelhetünk . A szisztémás GC-k és az immunválasz közötti kölcsönhatás jobb megértése szükséges, mielőtt javasolnánk alkalmazásukat a súlyos tüdőgyulladás kezelésében.

Amíg a már folyamatban lévő új vizsgálatok eredményei nem kerülnek nyilvánosságra, ésszerűnek tűnik azt gondolni, hogy néhány betegnek előnyös lehet a GC-k alkalmazása, mint például a bizonyos etiológiájú súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegek, a mellékveseelégtelenségben szenvedők és azok, akiknél a folyadékkal és a presszor-aminok perfúziójával végzett újraélesztési manőverekre rosszul reagáló szeptikus sokk alakul ki. A jövőbeli vizsgálatokhoz javasoltuk, hogy fordítsanak figyelmet a standardizált kezelési séma beírására, beleértve az időzítést, az adagolást, a készítményt, az időtartamot és a kúpozás hosszát.

A szerzők hozzájárulása

Felinda Ariani és Kaixiong Liu egyenlő mértékben járultak hozzá a tanulmányhoz.

A köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást a kínai Nemzeti Alapkutatási Program (973 Program) (2013 CB531402), a Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012) és a Shanghai Leading Talent Projects (no. 036, 2010) támogatta.