Abstract
A figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD) egy krónikus neurobiológiai rendellenesség, amely a figyelem fenntartásának nehézségével, hiperaktivitással és impulzív viselkedéssel jár. A központi idegrendszeri (CNS) stimulánsok az ADHD első vonalbeli kezelését jelentik. A központi idegrendszeri stimulánsokat szedő felnőttek számának növekedésével felmerül a kérdés, hogy mennyire ismerjük e gyógyszerek hosszú távú kardiovaszkuláris hatásait. Egyre nagyobb aggodalomra ad okot, hogy az ADHD-s felnőtteknél a gyermekpopulációhoz képest nagyobb a kockázata olyan káros kardiovaszkuláris események kialakulásának, mint a hirtelen halál, a szívinfarktus és a stroke. Az ADHD-gyógyszereknek tulajdonított kardiovaszkuláris reakciót elsősorban a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedésében figyelték meg, míg a ritka kardiovaszkuláris események, mint az akut szívinfarktus (AMI), a szívritmuszavar és a kardiomiopátia etiológiájáról és hosszú távú következményeiről kevesebbet tudunk. Bemutatjuk az AMI egyedülálló esetét egy felnőttnél, aki Adderallt (vegyes amfetaminsókat) szedett, és röviden tárgyaljuk a felnőttek ADHD-jára alkalmazott CNS-stimulánsok kardiovaszkuláris biztonságával kapcsolatos szakirodalmat.
1. Bevezetés
A felnőttkori ADHD világszerte a felnőttek 3-5%-át érinti. Az USA felnőtt lakosságának 4,4%-ánál (62% férfi, 38% nő) fordul elő . A központi idegrendszeri stimulánsok, nevezetesen az amfetamin alapú stimulánsok, a metilfenidát, a dextrometamfetamin, a dextrometilfenidát és a modafinil az ADHD első vonalbeli kezelését jelentik. A CNS-stimulánsok a noradrenalin és a dopamin visszavételének gátlásával, valamint az extracelluláris térbe történő felszabadulásuk fokozásával hatnak. 2010-ben a 20-44 éves amerikai felnőttek körülbelül 2%-a használt stimuláns gyógyszereket ADHD kezelésére, ami jelentős növekedést jelentett mind a férfiak, mind a nők körében (+188%, illetve +265%) az előző évtizedhez képest. A Gerhard és munkatársai által végzett vizsgálatban a felnőtt ADHD-s betegek 10,5%-ánál volt kimutatható ≥1 már meglévő kardiovaszkuláris állapot. Még a már meglévő kardiovaszkuláris betegséggel rendelkező betegek esetében is az összes ADHD-gyógyszer közel 80%-a stimuláns volt. A már meglévő kardiovaszkuláris állapotok ismerete nem csökkentette szignifikánsan a stimuláns kezelés valószínűségét .
Az ADHD-s felnőtteknél valószínűleg nagyobb a kockázata az egészségtelen életmód és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők, például a dohányzás és az elhízás kialakulásának, és nagyobb a valószínűsége a krónikus szerhasználatnak. Tanulmányok arra utalnak, hogy a felnőtt ADHD-s betegek nagyobb valószínűséggel kísérleteznek legális és illegális szerekkel, különösen fiatalabb korban, és kockázatos szerhasználati mintákat mutatnak, majd később szerhasználati zavarok alakulnak ki . Az ADHD-s betegeknél társuló pszichiátriai zavarok is előfordulnak, mint például szorongás (47%), hangulatzavar (38%), gyenge impulzuskontroll (20%) és szerhasználati zavarok (15%) . Ezek az egyének a stimulánsok mellett számos gyógyszert szedhetnek; a kombinált gyógyszeres terápia kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatását nem vizsgálták jól.
Ez lehetséges, hogy a CNS stimuláns terápiában részesülő felnőtteknél az élet minden egyes évtizedével nőhet az egyéb kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulásának esélye. A közelmúltban fokozódott az ellenőrzés, elsősorban a CNS-stimulánsok használatának jelentős növekedése miatt a felnőttek körében . Korábban már beszámoltak AMI-ről és pitvarfibrillációról a szabadidős amfetaminnal való visszaélés és a stimuláns terápiában részesülő serdülőkorú ADHD-s betegek esetében is . Itt az AMI és pitvarfibrilláció ritka esetét tárgyaljuk egy felnőttnél, aki vegyes amfetaminsókat szedett, és röviden áttekintjük a vonatkozó irodalmat.
2. Eset
Egy 31 éves kaukázusi férfi légszomjjal és szédüléssel járó szívdobogással jelentkezett a sürgősségi osztályon. ADHD-t diagnosztizáltak nála 15 éves korában, és vegyes amfetaminsókat írtak fel neki. A vegyes amfetaminsók kezdő adagja 7,5 mg volt, és a diagnózist követően 5 évig szedte. Szedését 6 hónappal a bemutatkozás előtt kezdte újra, mivel tünetei akadályozták mindennapi tevékenységét. Napi kétszer 20 mg vegyes amfetaminsót írtak fel neki, de három hónappal ezelőtt csökkentette az adagját napi egyszeri 20 mg-ra, mivel időnként 5-10 percig tartó, önkorlátozó szívdobogás-epizódok jelentkeztek nála. E tünetek miatt nem fordult orvoshoz. A bemutatás napján reggel 20 mg vegyes amfetaminsót szedett, később délután 10 mg-ot. Aznap este azonban négy 16 unciás sört is fogyasztott, de tagadta a dohányzást vagy tiltott drogok használatát. Körülbelül 1-2 óra elteltével jelentős, más jellegű és hosszabb ideig tartó szívdobogás jelentkezett nála légszomjjal és szédüléssel együtt, mellkasi fájdalom, hányinger vagy diaforézis nélkül.
A kórtörténete az ADHD-t kivéve nem volt említésre méltó. Nem voltak egyéb tünetei vagy jelei, amelyek feokromocitomára vagy pajzsmirigy túlműködésre utaltak volna. Családi anamnézisében nem szerepeltek kardiovaszkuláris betegségek. Elismerte, hogy alkalmanként alkoholt és marihuánát fogyasztott (havonta egyszer), de tagadta az energiaitalok vagy más tiltott drogok használatát. Nem volt ismert gyógyszerallergiája, és a vegyes amfetaminsókon kívül más gyógyszert nem szedett. A fizikális vizsgálat során a szívritmusa 92 ütés/perc, a légzése 20, a vérnyomása 90/53 Hgmm volt. A szívvizsgálat során különböző intenzitású, szabálytalanul szabálytalan szívhangokat észleltek. Tüdőterei tiszták voltak, és éber volt, valamint személy-, hely- és időorientált. A 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) pitvarfibrillációt mutatott 98 bpm átlagos kamrai válasszal és ST-emelkedésekkel az I., aVL, V1 és V2 elvezetésekben, valamint reciprok változásokkal a III. és aVF elvezetésekben (1. ábra (a)). A 13 perc múlva készült EKG az ST-emelkedések megszűnését mutatta (1. ábra (b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Kardiális enzimek kezdeti értékei: CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponin I: 0,13 ng/ml, és myoglobin: 4,7 ng/ml. 325 mg aszpirint kapott. Később felvették a kardiológiai osztályra hemodinamikai monitorozásra és sorozatos szívenzimek, EKG-k és a bal kamrai (LV) funkció felmérésére. Az ezt követő troponinszintek gyorsan 6,91 ng/ml-re emelkedtek. A többi szívenzimje a következő volt: CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/ml és myoglobin: 34 ng/ml. A mellkas röntgenfelvétel normális volt. Minden rutin laboratóriumi vizsgálat, beleértve a lipidprofilt is, rendben volt. TSH-ja 1,83 U/ml, szabad T4-je 0,91 ng/dl volt. A vizelet drogszűrés csak amfetaminra volt pozitív. A transthoracalis echokardiogram normális LV-méreteket és jó LV-szisztolés funkciót mutatott, falmozgás-rendellenességre utaló jelek nélkül. Koronarográfián is átesett, amely nem mutatott ki epikardiális koszorúér-betegséget. Szájon át szedhető, naponta háromszor 30 mg diltiazemmel kezelték, és a beteg tünetei és pitvarfibrillációja megszűnt (1. ábra c)). A szérum troponinszintek a második naptól kezdve csökkenő tendenciát mutattak. A végső diagnózis AMI és pitvarfibrilláció volt, amely az amfetaminsók vegyes használatának következménye. A beteg kórházi lefolyása eseménytelen volt, és a harmadik napon elbocsátották.
3. Megbeszélés
Az Adderall, a D-amfetamin és L-amfetamin sók 3 : 1 arányú formulája, az ADHD kezelésére felírt, minden korcsoportban alkalmazott CNS-stimuláns gyógyszer. A stimulánsok kardiovaszkuláris hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. A javasolt mechanizmusok, amelyek révén a stimulánsok káros kardiovaszkuláris eseményeket okozhatnak, a következők: a) a vérnyomás (BP) emelkedése és a szívfrekvencia (HR) növekedése , b) a keringő katekolaminok megnövekedett szintje, amely vazospazmust idéz elő , c) a keringő proinflammatorikus immunoaktív glikációs végtermékek magasabb szintje, amely vaszkulitiszt okoz , d) a QT-intervallum meghosszabbodásának kiváltása, amely torsades de pointes-hez társul, és e) a koszorúér intim hiperplázia .
Az amfetaminoknak akut kronotróp és presszor hatása van. A kardiovaszkuláris epidemiológiai szakirodalom kimutatta, hogy még a vérnyomás és a szívfrekvencia szerény emelkedése is a káros kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával jár . A Mick és munkatársai által 2665 felnőtt betegen végzett metaanalízisben megfigyelték, hogy a felnőttkori ADHD kezelésére alkalmazott CNS-stimulánsok a nyugalmi szívfrekvencia 5,7 bpm-es, statisztikailag szignifikáns emelkedésével és a szisztolés vérnyomás 1,2 mmHg-os emelkedésével járnak együtt, de a diasztolés vérnyomás emelkedésével nem. A klinikailag jelentős kardiovaszkuláris események, köztük a tachycardia vagy a magas vérnyomás alacsony általános kockázatát (≤5%) is megfigyelték . Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az emelkedett nyugalmi pulzusszám a halálozás és a rövidebb várható élettartam jelentős független előrejelzője . Cooney és munkatársai kimutatták, hogy a szívfrekvencia 15 bpm-es emelkedése 23-50%-kal növeli a szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozás arányát férfiak és nők esetében . Perret-Guillaume és munkatársai kimutatták, hogy a szívfrekvencia 10 bpm-es növekedése a szívhalálozás 20%-kal megnövekedett kockázatával jár . A felnőttkori ADHD kezelésére alkalmazott CNS-stimulánsokkal megfigyeltekhez hasonló pulzusszám-emelkedés 17%-kal, a koszorúér-betegségben szenvedőknél pedig mintegy 8%-kal megnövekedett szív- és érrendszeri halálozással járt . Egy másik, Wilens és munkatársai által végzett vizsgálatban statisztikailag szignifikáns változást figyeltek meg a szisztolés vérnyomásban körülbelül 5 mm Hg-mal és a diasztolés vérnyomásban körülbelül 7 mm Hg-mal. A vérnyomás ilyen mértékű változása, különösen a hosszú távú terápia során, elismerten növeli a morbiditást és a mortalitást .
A stimulánsok használatához kapcsolódó abnormális szimpatikus és paraszimpatikus szívbemenetek a szívizom fokozott izgathatóságát és vezetőképességét eredményezhetik. A túlzott szimpatikus idegrendszeri aktivitással rendelkező betegek hajlamosabbak a klinikailag jelentős szívritmuszavarok kialakulására, jellemzően inkább a mögöttes strukturális szívhiba esetén . Nagyon kevés olyan jelentés van, amely az amfetamin-dextroamfetamin terápiát újonnan kialakuló pitvarfibrillációval és pitvarlebegéssel hozza összefüggésbe . Egy nemrégiben 1224, <17 éves korú betegen végzett esetsorozat-elemző vizsgálat a ritmuszavarok fokozott kockázatát mutatta ki minden exponált időszakban (előfordulási arány 1,61, 95%-os konfidenciaintervallum 1,48-1,74), és a kockázat a veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknél volt a legmagasabb. A szívinfarktus kockázata a metilfenidát-kezelés megkezdését követő 8 és 56 nap között volt magasabb. Összességében az összes exponált időszakot tekintve nem volt szignifikáns a szívinfarktus kockázata (1,33, 0,90-1,98). A magas vérnyomás, az iszkémiás stroke vagy a szívelégtelenség szignifikánsan megnövekedett kockázata nem volt .
A többi CNS-stimuláns, mint a modafinil és a metilfenidát, szintén ritkán jelentették, hogy gyakori korai kamrai összehúzódásokat okoznak . Zhang és munkatársai kimutatták, hogy a hosszú QT-szindrómás betegeknél, különösen a férfiaknál, amikor ADHD gyógyszerekkel kezelték őket, nagyobb volt a kedvezőtlen kardiális események kockázata a követés során. A stimuláns gyógyszerek nem változtatták meg szignifikánsan az átlagos QTc-intervallumot. A vizsgált kohorszban az egyének kis hányadánál azonban a QTc 30-60 milliszekundummal 470-500 milliszekundum fölé emelkedett .
A felnőtteken végzett három legfontosabb megfigyeléses vizsgálat, amely azzal foglalkozik, hogy a vényköteles stimuláns és nem stimuláns gyógyszerek kapcsolatban állnak-e a kedvezőtlen kardiovaszkuláris eseményekkel, a Holick és munkatársai, Schelleman és munkatársai, valamint Habel és munkatársai . Holick és munkatársai vizsgálatukat 21 606 stimuláns ADHD-gyógyszerrel kezelt, 21 606 atomoxetinnel kezelt, valamint 42 993 korban és nemben illesztett (18 évesnél idősebb vagy azzal egyenlő) általános lakossági kohorszon (2003 és 2006 között) végezték el. Másodlagos elemzésükben csak a tranziens iszkémiás roham, de nem a stroke megnövekedett kockázatát figyelték meg a felnőtt ADHD-gyógyszer-kezdők körében az általános népességhez képest. Az elsődleges elemzéssel ellentétben azonban az általános lakossági kohorszot nem párosították az atomoxetint és a vényköteles stimulánsokat használók kombinált kohorszával propensity matching segítségével .
Schelleman et al. 43 999 új metilfenidátot használó és 175 955 nem használó felnőtt (18 éves vagy annál idősebb) személyt párosítottak, és arról számoltak be, hogy a metilfenidát a hirtelen halál vagy a kamrai aritmia 1,8-szoros megnövekedett kockázatával jár, de a stroke, a szívinfarktus vagy a kombinált stroke/myocardialis infarktus esetében nem tapasztaltak hasonló tendenciát. A vizsgálat hátránya az volt, hogy az elsődleges elemzéseket csak az életkor és az adatforrás tekintetében igazították ki. A hirtelen halál, a kamrai aritmia és a teljes halálozás kisebb, de szignifikánsan megnövekedett kockázata mutatkozott, hasonlóan az elsődleges elemzésekhez, a későbbi elemzésekben propensity scoringot használtak a zavaró tényezők kezelésére .
A legterjedelmesebb és legnagyobb a három felnőtt vizsgálat közül, amelyet Habel és munkatársai végeztek. nem számolt be a szívinfarktus, a hirtelen szívhalál és a stroke megnövekedett kockázatáról 150 359 felnőtt ADHD vényköteles stimulánst használó felnőtt körében a rövid medián expozíció (0,33 év) alatt, összehasonlítva a 292 839 nem használó 25 és 64 év közötti felnőttekkel. Meglepő módon a statisztikai eredmények azt sugallták, hogy az ADHD-gyógyszerek védő hatással rendelkeznek a súlyos kardiovaszkuláris kimenetel tekintetében, ami a szerzők szerint biológiailag valószínűtlen, és valószínűleg az “egészséges felhasználó hatása” okozta torzításnak tulajdonítható. A fenti három megfigyeléses vizsgálat betegállománya kevésbé volt szelektív a randomizált klinikai vizsgálathoz képest, de minden bizonnyal egészségesebb volt, mint az általános felnőtt ADHD-populáció. A Habel és munkatársai vizsgálatának legnagyobb korlátja, hogy csak a súlyos kardiovaszkuláris eseményeket vette figyelembe, ami a nagy mintanagyság ellenére is tompította az abszolút következtetést.
Az eredmények hasonlóak voltak két másik, gyermekeken és fiatal felnőtteken végzett vizsgálathoz. McCarthy és munkatársai nem mutatták ki a hirtelen halálozás kockázatának növekedését a stimulánsokkal és az atomoxetinnel összefüggésben a 2-21 éves betegeknél . Cooper és munkatársai retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 2-24 éves gyermekek és fiatal felnőttek körében, és kimutatták, hogy az ADHD-gyógyszerek jelenlegi használói nem voltak kitéve a súlyos kardiovaszkuláris események fokozott kockázatának, bár a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa azt jelezte, hogy a kockázat megduplázódása nem zárható ki. Az ilyen megnövekedett kockázat abszolút nagyságrendje azonban alacsony lenne .
A vényköteles stimulánsok használatával kapcsolatos biztonsági aggályok időről időre irányították a kormányzati szabályozási politikát. A jelenlegi klinikai ajánlások hangsúlyozzák, hogy az ADHD farmakoterápia megkezdése előtt fel kell mérni a beteg személyes és családi kardiológiai anamnézisét, éberen ügyelve a kóros kardiovaszkuláris anamnézisre (pl. korai hirtelen/váratlan halálozás gyermekeknél vagy fiatal felnőtteknél, klinikailag fontos aritmiák, meghosszabbodott QT-szindróma, hipertrófiás kardiomiopátia és Marfan-szindróma) . A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rutinszerűen meg kell mérni a szívritmust és a vérnyomást. Az általános EKG-szűrés nem bizonyult költséghatékonynak, mivel nem mutatott semmilyen járulékos előnyt a hirtelen szívhalál megelőzésében ADHD-s gyermekeknél . EKG-szűrés és kardiológus konzultáció ajánlott azon ADHD-s betegek esetében, akiknek a kórtörténetében pozitív strukturális szívrendellenességek vannak, és bár az ACC/AHA ésszerűnek tartja az ADHD-gyógyszerek megkezdése előtti alap EKG-t, az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia nem támogatja.
A miénk az első esetjelentés AMI-ről és pitvarfibrillációról egy felnőttnél, aki rövid hatású vegyes amfetaminsókat szedett, legjobb tudomásunk szerint túladagolási vagy visszaélési szándék nélkül. A beteg a korábbi, napi kétszer 20 mg vegyes amfetaminsó adagját napi egyszer 20 mg-ra csökkentette. A bemutatás napján azonban a napi teljes vegyes amfetaminsó adagjánál nagyobb mennyiséget fogyasztott. Az AMI és a pitvarfibrilláció időbeli összefüggése a vegyes amfetaminsók szokásosnál nagyobb adagjával az amfetaminokat teszi a legvalószínűbb etiológiává. Nehéz megállapítani, hogy a pitvarfibrilláció önállóan jelentkezett-e, vagy a szokásosnál nagyobb dózisú stimuláns súlyosbította. Az alkohol és a stimulánsok egyidejű használata additív hatást fejthetett ki. A májban lévő citokróm P450 enzimek részt vesznek mind az alkohol, mind az amfetamin metabolizmusában. Az alkohol versenyez az amfetaminnal a májban történő metabolizmusért, és így fokozhatja az amfetamin biológiai hozzáférhetőségét
Felnőtt stimulánshasználóknál, kardiovaszkuláris rizikófaktorok hiányában a koszorúér-görcs, akár epikardiális, akár mikrovaszkuláris, lehet az AMI elsődleges oka. Az ilyen betegek általában atipikus mellkasi fájdalommal jelentkeznek. Az AMI diagnózisa a myocardialis necrosis biomarkerek emelkedését, ischaemiás tüneteket és EKG-változásokat foglal magában. Az ilyen betegek kezelését a klinikai tünetek és a bal kamrai funkció és a koszorúerek átjárhatóságának felmérésére alkalmazott kezdeti képalkotó vizsgálatok határozzák meg. A tartós mellkasi fájdalommal, hemodinamikai instabilitással és emelkedő troponinszintekkel rendelkezőket eseti alapon kell kezelni.
A felnőttkori ADHD jelentősen károsítja az egészséget, és a felnőttek körében a CNS-stimulánsok használata növekszik. Valószínű, hogy az elkövetkező években egyre több egészségtelen felnőtt ADHD-s populáció lesz kitéve CNS-stimuláns kezelésnek. E szerek általános kardiovaszkuláris biztonságosságára vonatkozóan jelenleg nem lehet határozott következtetéseket levonni a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából különböző kockázatú betegek esetében, illetve a krónikus kezelésnek való kitettséggel kapcsolatban. Jelenleg kevesebb adat áll rendelkezésre a klinikai gyakorlat irányításához és tájékoztatásához számos felnőtt ADHD-s és egyidejűleg fennálló kardiovaszkuláris betegségben és/vagy kockázati tényezőben szenvedő beteg esetében.
4. Következtetés
Az e gyógyszerek kardiovaszkuláris biztonságosságával kapcsolatos folyamatos vita itt marad, és aláhúzza a biztonságosság végleges megállapításának kihívását, valamint a kockázat értékelésének szükségességét a fejlődő klinikai gyakorlat összefüggésében. A prospektív tudományos vizsgálatoknak magukban kell foglalniuk a szisztémás kardiovaszkuláris monitorozást a klinikai vizsgálatokban, kiterjedtebb és hosszabb ideig tartó kardiovaszkuláris vizsgálatokat, valamint nagyszabású epidemiológiai vizsgálatokat, hogy segítsenek betekintést nyerni mind a rövid, mind a hosszabb távú kardiovaszkuláris hatások tekintetében a CNS stimulánsok ADHD-s felnőtteknél.
Egyetértés
A beteg beleegyezését kértük a munka közzétételéhez.
Tájékoztatás
B. H. Curry a vezető szerző.
Kompetens érdekek
A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk publikálásával kapcsolatban.