Epithelial-Stromal and Stromal Corneal Dystrophies:

A Clinicopathologic Review

Emily S. Birkholz, MD, Nasreen A. Syed, MD, and Michael D. Wagoner, MD, PhD

August 17, 2009

Major Revision: Chaunhi Van, MD és Nasreen Syed, MD

2015. augusztus 20.

BEVEZETÉS

A szaruhártya epithelialis-stromalis és stromalis dystrophiái a szaruhártya örökletes rendellenességeinek egy csoportja, amelyeket a szaruhártya rétegeiben lévő lerakódások progresszív felhalmozódása okoz. Ezeket a lerakódásokat nem gyulladás, fertőzés vagy trauma okozza, hanem genetikai mutációk, amelyek aberrált fehérjék átíródásához vezetnek, ami oldhatatlan anyag felhalmozódását eredményezi a szaruhártyán belül. A rendellenességek befolyásolhatják vagy nem befolyásolhatják a látást, és lehetnek vagy nem lehetnek szimmetrikusak (1). A szaruhártya-disztrófiák osztályozásának 2015-ös nemzetközi bizottsága (IC3D) a szaruhártya-disztrófiákat 4 kategóriába sorolta: epithelialis és szubepithelialis disztrófiák, epithelialis-stromalis disztrófiák, stromalis disztrófiák és endothelialis disztrófiák. A legtöbb, korábban stromálisnak tekintett dystrophiát ma már vagy az epiteliális-stromális dystrophiák vagy a stromális dystrophiák közé sorolják. Az 1. és 2. táblázat felsorolja az epithelialis-stromalis dystrophiákat és a stromalis dystrophiákat (2). A szaruhártya stromális dystrophiák régi osztályozását a 3. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Epithelialis-stromalis corneadystrophiák

• Reis-Bucklers corneadystrophia
• Thiel-Behnke corneadystrophia
• Lattice corneadystrophia, 1. típus és változatai
• Granuláris szaruhártya-disztrófia, 1. típus
• Granuláris szaruhártya-disztrófia, 2. típus

2. táblázat: Stromás szaruhártya-disztrófiák

• Maculáris szaruhártya-disztrófia
• Schnyder-szaruhártya-disztrófia
• Veleszületett stromás szaruhártya-disztrófia
• Posterior amorf szaruhártya-disztrófia
• Francois-féle központi felhős disztrófia
• Pre-Descemet szaruhártya-disztrófia

3. táblázat. A szaruhártya stróma dystrophiák régi osztályozása

• Rácsos szaruhártya dystrophia
• Granuláris szaruhártya dystrophia
• Avellino szaruhártya dystrophia
• Makuláris szaruhártya dystrophia
• Zselatinos csepp-dystrophia
• Schnyder szaruhártya-dystrophia
• Francois-Neetans Fleck dystrophia
• Veleszületett örökletes stromális dystrophia

EPITELIÁLIS-STROMÁLIS KORNAI DYSTROPHIA

Az epithelialis-stromális dystrophiákat a transzformáló növekedési faktor béta (TGFβI) gén mutációi okozzák, más néven a BIGH3 gén. A TGFβI az 5q31 kromoszómán található, és a keratoepithelint kódolja, amely a szaruhártya hámja által szekretált fehérje. Ez a fehérje adhéziós fehérjeként működik, és jelen van a normál stromában. Mivel kis fehérjéről van szó, amely nagyjából akkora, mint az albumin, képes a szaruhártya stromáján keresztül diffundálni. A TGFβI gén mutációja esetén a keratoepithelin szerkezete rendellenes, és az oldhatatlan fehérje vagy annak proteolitikus fragmentumai felhalmozódnak a szaruhártyában (1, 3). Érdekes módon a TGFβI génmutációt részben az Iowai Egyetemen fedezték fel. Kutatók és klinikusok egy csoportja, köztük Edwin M. Stone, Robert Folberg és Jay H. Krachmer 1994-ben térképezte fel az 5q kromoszómára az I. típusú granuláris, a II. típusú granuláris és a rácsos dystrophiát (4). A mai napig 63 különböző mutációt azonosítottak a TGFβI génben. A keratoepithelin lerakódásának megelőzésére vagy mérséklésére nem azonosítottak hatékony kezelést. A dystrophiák jellemzően autoszomális domináns öröklődésűek, és a Bowman-réteget és a strómát érintik (3).

REIS-BUCKLERS CORNEA DYSTRÓFIA

Reis-Bücklers, korábbi nevén Granular cornealis dystrophia III. típus vagy Bowman-féle I. típusú cornealis dystrophia, jellemzően normális szaruhártyával jelentkezik születéskor, de az élet első évtizedében fájdalmas, visszatérő eróziók, opakizáció és progresszív látásvesztés alakul ki (1). Szabálytalan, szürkésfehér, földrajzi jellegű homályok találhatók a Bowman-rétegben és az elülső strómában. A betegség előrehaladottabb stádiumaiban a homályok a limbusra és a mélyebb stromára is kiterjedhetnek (2). A szövettani vizsgálat hialinszerű anyag elülső stromális és szubepithelialis lerakódásait mutatja, amelyek megszakítják és gyakran helyettesítik a Bowman-réteget (lásd az 1A. és 1B. ábrát). A lerakódások Masson trikrómfestékkel vörösre festődnek (2). A hialinszerű anyag ultrastrukturálisan rúdszerű testekből áll, ami segít megkülönböztetni a Thiel-Behnke szaruhártya-disztrófiától (1, 2).

1. ábra. Reis-Bückler szaruhártya-disztrófia (kattintson a képekre a nagyobb nézetért)

A: H&E Reis Bückler esetében a Bowman-réteg pusztulása és szabálytalan hám	B. Masson Trichrome festés, amely a hám festődését mutatja

LATTICE CORNEAL DYSTROPHY

A rácsos szaruhártya-dystrophia (LCD) a leggyakoribb a szaruhártya epithelialis-stromalis dystrophiái közül. Jellemzően autoszomális domináns, kétoldali betegség, amely jellemzően az élet első évtizedének vége felé jelentkezik visszatérő szaruhártya-eróziókkal és látáscsökkenéssel járó tünetekkel. A betegséget rácsvonalak jellemzik, amelyek lineáris, sugárirányú, elágazó, elágazó fénytörő homályok, amelyeket “üvegszerűnek” írnak le, és amelyek az elülső stromában helyezkednek el (lásd a 2A. és 2B. ábrát). Ezek a rácsvonalak kezdetben a felszíni központi szaruhártyán találhatók. A betegség előrehaladtával mélyebbre és perifériásan terjednek a sztrómában, a limbust kímélve (1, 2). Egyéb vizsgálati leletek közé tartoznak a foltszerű homályok, a szubepithelialis fehér pöttyök és a centrálisan kezdődő és egyre diffúzabbá váló “földüveges” sztrómahomály (2). Sok LCD-ben szenvedő betegnél sebészeti beavatkozásra lesz szükség a visszatérő eróziók és a látáscsökkenés kezelésére. Ha a betegség a stroma elülső részén helyezkedik el, a betegek gyakran sikeresen kezelhetők fényterápiás keratectomiával (PTK). Egyeseknél szaruhártya-átültetésre van szükség. Mivel a keratoepithelin, a TGFβI gén által termelt fehérje főként a szaruhártya hámjában termelődik, a betegség hajlamos a szaruhártya-transzplantátumokban kiújulni (1).

LCD-ben az amiloidlerakódások a hámalaphártya és a Bowman-réteg között, valamint a strómában halmozódnak fel, a lamelláris architektúra torzulását okozva. A lerakódások pozitívan festődnek immunhisztokémiával, keratoepithelin elleni antitesteket használva (2). A lerakódások a hematoxilin és eozin (H&E) festésen amorf rózsaszínű lerakódásokként jelennek meg (lásd az 1C. és 1D. ábrát), és kongóvörös festéssel a klasszikus almazöld kettőstörést mutatják keresztpolarizáción (lásd a 2E. és 2F. ábrát) (1). A Bowman-réteg hiánya vagy elvékonyodása, hámsorvadás és bazális hámdegeneráció szintén megtalálható az LCD szövettani vizsgálata során (2).

Az I. típusú LCD az LCD klasszikus formája, amelyet a TGFβI gén mutációja okoz, ami izolált amiloidlerakódást eredményez a szaruhártyában. Négy LCD-változatot azonosítottak: IIIA típusú LCD, I/IIIA típusú, IV típusú és polimorf amiloidózis. Az LCD-változatok később jelentkeznek az életben, mint a klasszikus LCD. A IIIA típusú LCD az 5-7. évtizedben jelentkezik, általában hámerózióval. Vastagabb rácsvonalakkal rendelkezik, amelyeket “kötélszerűnek” írnak le, és amelyek a limbusig terjednek. Az I/IIIA típusú LCD vékony rácsvonalakkal rendelkezik. A IV. típusú LCD a 7-9. évtizedben jelentkezik, vékony rácsvonalakkal. A IV-es típusú LCD-ben az amiloidlerakódások a mély stromában találhatók, és ritkán fordulnak elő hámeróziók. A polymorf amiloidózis típusban hiányoznak a rácsvonalak, és ritkán fordulnak elő hámeróziók (2).

A II-es típusú LCD egy Meretoja-szindrómaként ismert szisztémás amiloidózis szindróma, amely a bőrt, a koponyaidegeket és a szaruhártyát érinti. Korai felnőttkorban jelentkezik perifériás neuropátiával, koponyaűri neuropátiával, kopószerű arckifejezéssel, száraz bőrrel, blepharochalasisszal, kiálló ajkakkal és szaruhártya-rácsvonalakkal. Ezt a típust a 9. kromoszómán található gelsolin génhez kapcsolták, amely egy amiloid prekurzor fehérjét kódol, amely az aktin eltávolítását végzi a sérülések és gyulladások helyéről (1). Az elnevezés téves, és nem tekinthető a rácsos szaruhártya-disztrófia egyik változatának (2).

2. ábra. Rácsos szaruhártya-disztrófia (a nagyobb nézetért kattintson a képekre)

A: Bal szem retroillumináción, amely a rácsos szaruhártya-disztrófia elülső stromális lerakódásait mutatja	B: Bal szem nagyobb erősséggel, amely lineáris elülső stromális lerakódásokat mutat.
C: H&E festés a rácsos szaruhártyáról. Figyeljük meg a rózsaszínű amorf lerakódásokat a strómában	D: A rózsaszínű, amorf lerakódások közelebbi nézete
E: Kongóvörös festés, kiemelve az amiloidot	F: Az amiloid almazöld kettőstörése keresztpolarizációval.

GRANULÁRIS SZARUHÁJDYSTRÓFIA, I. TÍPUS

Granuláris szaruhártya-disztrófia, I. típus (GCD1) egy kétoldali, autoszomális domináns betegség, amely a TGFβI gén mutációjával társul, ami egy hialin anyag lerakódásához vezet a szaruhártya stromában. Jellemzően az élet első évtizedének elején jelentkezik szürkésfehér, “morzsaszerű” opacitásokkal az elülső és középső stromában, amelyek előrehaladott betegségben a hátsó stromába is átterjednek (1, 2). Ezek a homályok diszkrét, centrálisan elhelyezkedő lerakódások, a periférián található tiszta szaruhártya, a lerakódások között pedig tiszta szaruhártya található (lásd a 3A és 3B ábrát). A betegség korán jellemzően tünetmentes, de idővel a homályok összenőhetnek, és látáscsökkenéshez vezethetnek. Visszatérő szaruhártya-eróziók előfordulhatnak GCD-ben, de kisebb gyakorisággal, mint LCD-ben (1, 5). A betegek vakítást és fotofóbiát is tapasztalhatnak (2). A betegség korai szakaszában a kezelés gyakran csak megfigyelés. A betegség előrehaladtával azonban PTK-ra és szaruhártya-transzplantációra lehet szükség a látás és az eróziós tünetek javításához. Az LCD-hez hasonlóan a betegség kiújulhat a szaruhártya-transzplantátumokban.

Histopatológiailag a homályok eozinofil lerakódások, amelyeket gyakran “kőkemény cukorka-szerűnek” írnak le az elülső stromában, és hialinszerű anyagból állnak. Idővel a lerakódások a mélyebb szaruhártya stromába terjednek. A hialin anyag Masson trikrómfestékkel élénkvörösre festődik (lásd a 3C és 3D ábrát).

3. ábra. Granuláris szaruhártya-disztrófia, I. típus

A:Granuláris szaruhártya-disztrófia, I. típus réslámpás felvétele	B: Figyeljük meg a “morzsaszerű” sztróma lerakódásokat a világos közbeeső stróma mellett.
C: H& E festés a szaruhártyáról, amely eozinofil “kőcukorszerű” hyalin lerakódásokat mutat a stromában	D:

Granuláris szaruhártya-disztrófia, II. típus

Granuláris szaruhártya-disztrófia, II. típus (GCD2), korábbi nevén Avellino vagy kombinált granuláris-rácsos szaruhártya-disztrófia, egy autoszomális domináns betegség, amely a TGFβI gén mutációjához kapcsolódik, amely mind a hialin, mind az amiloid lerakódásához vezet a szaruhártya stromájában. A betegek jellemzően az élet második évtizedében jelennek meg, a felszíni stromában apró szürkésfehér pöttyökkel. A homályok tüskeszerű, gyűrűs vagy csillag alakúnak is tűnhetnek. Retroilluminációban részben áttetszőek. A betegség későbbi szakaszában rácsos vonalak is kialakulhatnak (lásd a 4A. és 4B. ábrát). Ezek a vonalak nem keresztezik egymást, és fehérebbnek és kevésbé fénytörőnek tűnnek, mint a rácsvonalak. A GCD2 tünetei a hámerózióval és látásromlással járó fájdalom (2).

Histopatológiailag a szaruhártyán Masson Trichrome-mal vörösre festődő stromális lerakódások jelzik a hialin jelenlétét (lásd a 4C ábrát). Ezenkívül a kongóvörössel történő festés almazöld kettőstörést mutat keresztpolarizáció esetén, ami amiloid jelenlétére utal (lásd 4D. ábra). A betegség feltehetően egy olaszországi Avellinóban élő családból származik. A II. típusú GCD-t azonban mára már számos más országból is jelentették betegeknél (2,5), a legnagyobb gyakorisággal Kelet-Ázsiában.

4. ábra. II. típusú granuláris szaruhártya-disztrófia Avellino-disztrófia (a nagyításhoz kattintson a képre)

A: Avellino-disztrófia, melyen rácsszerű és szemcsés lerakódások láthatók a szaruhártya strómában	B. Masson Trichrome festés, amely az elülső stromális hialin lerakódásokat mutatja
C: Kongóvörös festés, amely rózsaszínű, amorf amiloid lerakódásokat mutat ugyanabban a szaruhártyamintában.	D: Keresztpolarizációval látható az amiloidra utaló almazöld kettőstörés.

STROMÁLIS KORNAI DYSTRÓFIA

MAKULÁRIS KORNAI DYSTRÓFIA

Maculáris szaruhártya-dystrófia. (MCD) egy autoszomális recesszív betegség, amelyet a 16-os kromoszómán található szénhidrát-szulfotranszferáz 6 gén (CHST6) mutációja okoz, amely a keratán-szulfát szintézisének hibájához vezet, a szaruhártya fő glikozaminoglikánja. Ez a betegség kevésbé gyakori, mint az LCD vagy a GCD, de általában súlyosabban befolyásolja a látást. Bár az MCD világszerte ritkább, mint az LCD vagy a GCD, olyan helyeken, mint Izland és Szaúd-Arábia, ez a leggyakoribb szaruhártya-sztróma-disztrófia (2,6). A GCD1-hez hasonló szürkésfehér, pöttyszerű elülső stromális elváltozások az élet első évtizedében jelennek meg a szaruhártyán. A GCD1-től eltérően azonban a lerakódások között stromális homály van, és gyakran az egész szaruhártya a limbustól a limbusig érintett (lásd az 5A. és 5B. ábrát). A szaruhártya vékony, és a rendellenesség előrehaladtával a Descemet-membrán szürkévé válik és guttae-ket fejleszt. Előfordulhatnak hámeróziók, de MCD-ben kevésbé, mint LCD-ben. A betegeknél az élet második-harmadik évtizedére jellemzően súlyos látáscsökkenés alakul ki a diffúz szaruhártya homályosság miatt. Az MCD egyes korai eseteiben PTK végezhető. Ez az állapot azonban általában nem olyan jól kezelhető PTK-val, mint a rácsos vagy granuláris dystrophia, és gyakran szaruhártya-transzplantációra van szükség a kezeléshez (7). A transzplantáció kiújulása MCD-ben ritkább, mint a granuláris vagy rácsos dystrophia esetében (1,2,5,6,8).

Az MCD-ben a sztróma lerakódásai mukopoliszacharidokból állnak, amelyek a szaruhártya stroma keratocitáinak endoplazmatikus retikulumában, extracellulárisan a sztrómalamellák között, valamint a hámban, a Descemet-membránban és az endotheliumban halmozódnak fel. Ezek a lerakódások kékre festődnek Alcian-kékkel (lásd az 5C. és 5D. ábrát) (1). A Bowman-rétegben és a guttae-kben törések vannak, a Descemet-membrán megvastagodásával (2).

Az MCD három altípusát írták le az immunreaktív keratán-szulfát jelenléte vagy hiánya alapján a különböző szövetekben. Az I. típusban nincs immunreaktív keratán-szulfát a szaruhártya strómában, a keratocitákban, a szérumban vagy a porcban, és ez az MCD világszerte leggyakoribb változata. Az IA típusból hiányzik a keratán-szulfát a sztrómában, a szérumban és a porcban, de a keratocitákban kimutatható szintje van. A II. típusban a keratán-szulfát jóval csökkent mértékben van jelen a stromában, a keratocitákban, a szérumban és a porcban (6).

5. ábra. Makuláris szaruhártya-disztrófia (a nagyításhoz kattintson a képekre)

A: Réslámpás felvétel makuláris szaruhártya-disztrófiáról.	B: Figyeljük meg a szaruhártya stromális lerakódásai közötti homályt
C: H&E szaruhártya makuladisztrófiás kép. Figyeljük meg az elülső stromális lerakódásokat és a Bowman-réteg bomlását	D: Alcian Blue festéssel kiemelt mukopoliszacharid lerakódások a keratocitákon belül

SCHNYDER CORNEA DYSTROPHY (SCD)

Schnyder cornea dystrophia (SCD), korábban Schnyder kristályos szaruhártya-disztrófia néven ismert, autoszomális domináns, kétoldali szaruhártya-sztróma disztrófia, amely az 1. kromoszómán található UbiA prenyltranszferáz domént tartalmazó 1(UBIAD1) gén genetikai mutációjához kapcsolódik. A szaruhártya keratocitáinak ebből eredő anyagcsere-hibája kristályos koleszterinlerakódáshoz vezet a sztrómában. A kristályok jelenléte azonban nem feltétlenül szükséges az SCD diagnózisához. Valójában az SCD-s betegeknek csak 54%-ánál találhatók szaruhártya-kristályok. A betegek jellemzően a második vagy harmadik évtizedben jelentkeznek gyűrű alakú központi szaruhártya-áttetszéssel, vessző alakú szubepithelialis kristályokkal vagy azok nélkül (lásd a 6A. és 6B. ábrát). Ezután az arcus lipoides 23 és 38 éves kor között jelenik meg. A 38. életév után a progresszív szaruhártya elhomályosodása a középső perifériáig érő panstromalis homályosságot eredményez. A legtöbb 50 év feletti betegnél fotopikus látáscsökkenés, káprázás és csökkent szaruhártyaérzés jelentkezik, ezért sebészeti kezelésre lehet szükség, beleértve a szaruhártya-átültetést vagy PTK-t is. A transzplantátumban kiújulás fordulhat elő. A betegséget egyes betegeknél hypercholesterinaemiával, hyperlipidaemiával és genu valgummal hozták összefüggésbe (2,5,9,10).

Histopatológiailag foszfolipidekből és koleszterinből álló, kettőstörő koleszterinkristályok rakódnak le a bazális hámsejtekben, a keratocitákban, a Bowman-rétegben és a stromális lamellák között. A lipidek a normál szövettani feldolgozás során feloldódnak, ezért a szaruhártyán keresztül fagyasztott metszeteket kell készíteni a lipidek jelenlétének olaj-vörös-O vagy szudánfekete festékkel történő kimutatásához.

6. ábra. Schnyder szaruhártya-disztrófia (a nagyobb nézetért kattintson a képekre)

A: Schnyder szaruhártya-disztrófia réslámpás felvétele.	B. Középen elhelyezkedő kristályos lerakódások
C: H&E szaruhártya SCCD-vel	D. Az Oil Red O festék kiemeli a vörösnek tűnő koleszterinkristályokat.

A 4. táblázat egy közös mnemonikát ad a szaruhártya néhány, a strómát érintő dystrophiájának memorizálásához, a lerakódásuk összetételét és e lerakódások festési módját sorolja fel.

4. táblázat: Mnemotechnika a szaruhártya stróma dystrophiák emlékezetbe véséséhez

• Marilyn-Macularis dystrophia
• Monroe-Mucopolysaccharid
• Always-Alcian Blue festés
• Gets-Granularis Dystrophia
• Her-Hyaline
• Man in-Masson Trichrome festés
• Los-Lattice Dystrophia
• Angeles-Amyloid
• California-Congo Red

OVERVIEW:

EPIDEMIOLÓGIA Autoszomális domináns betegség Reis-Bucklers szaruhártya-disztrófia (RBCD) Granuláris szaruhártya-disztrófia (GCD1) Granuláris szaruhártya-disztrófia, II. típus (GCD2) Lattice corneal dystrophy (LCD) Schnyder corneal dystrophy (SCD) Autoszomális recesszív Makuláris corneal dystrophy (MCD) Jelen van az 1. sz.3. életévtizedben	JELENLEGES visszatérő eróziók Bilaterális szaruhártya stromális lerakódások különböző mintázatokban Morzsaszerű lerakódások a GCD1 esetében, GCD2, RBCD Rácsos vonalak az LCD esetében Diffúz fátyol és stromális lerakódások az MCD esetében Központi szaruhártya-tompaság vagy kristályos lerakódások a környező Arcus az SCD esetében
SYMPTOMOK Eredetileg nincs Bilaterális, visszatérő, fájdalmat okozó eróziók, szakadást, és idegentest-érzés Idővel látáscsökkenés lehet	KEZELÉS megfigyelés Kórfolyamat elején zsírozás A visszatérő eróziók kezelése kötéses kontaktlencsével és lokális antibiotikummal (eritromicin kenőcs vagy 3. sz.4. generációs fluorokinolon) Fototerápiás keratectomia Korneatranszplantáció Ha a visszatérő eróziók súlyosak vagy ha a látáscsökkenés Visszatér a graftokban