- NYomtatásra
- Június 2, 2020
Eisai Co., Ltd. (székhely: Tokió, vezérigazgató: Haruo Naito, “Eisai”) ma bejelentette, hogy amerikai leányvállalata, az Eisai Inc. bevezette a DAYVIGO™ (lemborexant) CIV saját fejlesztésű orexin receptor antagonistáját az alváskezdési és/vagy alvásfenntartási nehézségekkel jellemezhető álmatlanságban szenvedő felnőttek kezelésére az USA-ban.USA-ban 2020. június 1-jén.
A DAYVIGO az Eisai Tsukuba kutató laboratóriumaiban felfedezett és saját fejlesztésű, kismolekulás vegyület. Az álmatlanság kezelésében a hatásmechanizmus feltehetően az orexinreceptorok antagonizmusán keresztül érvényesül1. Az orexin neuropeptid jelzőrendszer szerepet játszik az ébrenlétben1. Az ébredést elősegítő orexin A és orexin B neuropeptideknek az OX1R és OX2R orexinreceptorokhoz való kötődésének blokkolása feltehetően elnyomja az ébredési késztetést. A lemborexant kötődik az OX1R és OX2R orexinreceptorokhoz, és kompetitív antagonistaként hat (az IC50 értékek 6,1 nM, illetve 2,6 nM).
ADAYVIGO-t az Egyesült Államokban az U.S. Food and Drug Administration (FDA) a lemborexant klinikai fejlesztési programjának eredményei alapján, amely két kulcsfontosságú 3. fázisú vizsgálatot2 (SUNRISE 1 és SUNRISE 2) tartalmazott közel 2000 felnőtt, álmatlanságban szenvedő betegnél.
A SUNRISE 1 egy hónapos, randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollált, többközpontú, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt 55 éves és idősebb felnőtt női alanyokon és 65 éves és idősebb férfi alanyokon, akik megfeleltek az álmatlansági zavar DSM-5 (a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve – 5. kiadás) kritériumainak. Az elsődleges hatékonysági végpont a tartós alvás látenciájának (LPS; a fény kikapcsolásától az első 10 egymást követő ébrenlét nélküli percig eltelt percek számaként definiálva) átlagos változása volt a kiindulási értéktől a kezelés végéig (29/30. nap), az éjszakai poliszomnográfiás (PSG) monitorozással mérve. A SUNRISE 1 másodlagos hatékonysági végpontjai a kiindulási értéktől a kezelés végéig (29/30. nap) az alvás hatékonyságának (SEF) és az alvás kezdete utáni ébredésnek (WASO) a PSG-vel mért átlagos változása voltak. A SUNRISE 1 vizsgálatban a DAYVIGO 5 mg és 10 mg a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott az elsődleges hatékonysági mérőszám, az LPS tekintetében. A DAYVIGO 5 mg és 10 mg statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az SE és a WASO tekintetében a placebóhoz és az aktív kontrollhoz képest.
A SUNRISE 2 egy hosszú távú (hat hónapos), randomizált, kettős vak, placebokontrollos, többközpontú, placebokontrollos vizsgálat volt 18 éves vagy idősebb felnőtt betegek körében, akik megfeleltek az álmatlansági zavar DSM-5 kritériumainak. Az elsődleges hatékonysági végpont az átlagos változás volt a kiindulási értéktől a kezelés hat hónapos befejezéséig a beteg által jelentett (szubjektív) alváskezdési latencia (sSOL) tekintetében, amelyet úgy határoztak meg, mint az alany alvási kísérlete és az alváskezdet közötti becsült perceket. Az alvás fenntartására vonatkozó, előre meghatározott másodlagos hatékonysági végpontok a betegek által jelentett alváshatékonyság (sSEF; az alvással töltött idő aránya az ágyban töltött időhöz viszonyítva) és az alvás kezdete utáni ébredés (sWASO; az alvás kezdetétől az ébredés időpontjáig eltelt percek) változása voltak a kiindulási értéktől a kezelés hat hónapos befejezéséig. Az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatékonysági végpontokat alvásnapló segítségével mértük. A SUNRISE 2 vizsgálatban az 5 mg és 10 mg DAYVIGO statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott az elsődleges hatékonysági mérőszám, az sSOL tekintetében a placebóhoz képest. A DAYVIGO 5 mg és 10 mg szintén statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott az sSEF és az sWASO tekintetében.1
Az elemzések mindkét vizsgálatban azt mutatták, hogy a DAYVIGO nem járt visszaeső álmatlansággal, és nem volt bizonyíték a kezelés abbahagyását követő megvonási hatásokra, ami arra utal, hogy a készítmény nem okoz fizikai függőséget azoknál, akik akár egy évig is szedik. A DAYVIGO az első FDA által jóváhagyott álmatlanság elleni gyógyszer, amely 12 hónapos kezelési időszakra vonatkozó biztonsági adatokkal, valamint hat hónapos kezelési időszakra vonatkozó alvásindítási és alvásfenntartási hatékonysági adatokkal rendelkezik egy sarkalatos klinikai vizsgálatban.
A SUNRISE1 és SUNRISE2 (a SUNRISE2-t az első adagolás után 30 nappal kezdték el) vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás (a DAYVIGO-val kezelt betegek legalább 5%-ánál jelentették, és a placebónál legalább kétszer nagyobb arányban) a somnolencia volt (DAYVIGO 10 mg, 10%; DAYVIGO 5 mg, 7%; placebo, 1%).
Egy speciális biztonságossági vizsgálatban (106. vizsgálat)3 a DAYVIGO 5 mg-os és 10 mg-os adagokban nem okozott statisztikailag szignifikáns károsodást a következő reggeli vezetési teljesítményben egészséges felnőtt vagy idős alanyoknál (placebóhoz képest). A 10 mg-os adagot szedők egy részénél romlást tapasztaltak. A 10 mg-os adagot alkalmazó betegeket figyelmeztetni kell a másnap reggeli gépjárművezetés károsodásának lehetőségére, mivel a DAYVIGO-ra való érzékenységben egyéni eltérések vannak. További speciális biztonságossági vizsgálatokban (108. vizsgálat)4 értékelték az éjszaka közepi biztonságosságot, a másnap reggeli testtartás stabilitását és a memóriát. A Dayvigo hatását a másnapi testtartás stabilitására és a memóriára két randomizált, placebóval és aktív hatóanyaggal kontrollált vizsgálatban értékelték egészséges alanyokon és 55 éves vagy idősebb álmatlanságban szenvedő betegeken. A DAYVIGO és a placebo között nem volt jelentős különbség a másnapi poszturális stabilitásra vagy a memóriára vonatkozóan egyik dózisban sem. A betegeket figyelmeztetni kell az éjszaka közepén fellépő poszturális instabilitás, valamint a figyelem és a memória károsodásának lehetőségére.
A DAYVIGO (5 mg, 10 mg tabletta) 2019 decemberében kapta meg az amerikai FDA engedélyét, és 2020 áprilisában az amerikai gyógyszerfelügyelet (DEA) a IV. jegyzékben szereplő ellenőrzött anyagként jelölte meg. E IV. jegyzékbe való besorolás szerint az alkohol vagy más kábítószerrel való visszaélés vagy függőség miatt korábban visszaéléssel vagy függőséggel küzdő egyéneknél fokozottan fennállhat a DAYVIGO-val való visszaélés és függőség kockázata, és az ilyen betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni. Az Eisai 2020 januárjában megkapta a DAYVIGO gyártási és forgalomba hozatali engedélyét álmatlanság kezelésére Japánban, és 2020 áprilisában felvették a japán nemzeti egészségbiztosítási gyógyszerárlistára. A készítményt jelenleg készítik elő a Japánban történő bevezetésre. Az Eisai 2019 augusztusában új gyógyszer iránti kérelmet is benyújtott, amelyben a hatóanyag engedélyezését kéri az álmatlanság kezelésére Kanadában.
Az álmatlanságot az elalvás, az alvás megtartása vagy mindkettő nehézségei jellemzik a megfelelő alvási lehetőség ellenére5, 6 . Az álmatlanság az egyik leggyakoribb alvás-ébrenlét zavar, melynek előfordulási gyakorisága magas. Világszerte a felnőttek mintegy 30%-ának vannak álmatlansági tünetei7, 8, és ezek közül sokan hónapokig vagy évekig fennállnak.
A DAYVIGO bevezetésével és az orexin biológiájára összpontosító folyamatos kutatás-fejlesztési erőfeszítéseivel az Eisai arra törekszik, hogy javítsa az alvászavarokban szenvedő betegek életét.
Média érdeklődés:
Sajtóosztály,
Eisai Co.., Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. A DAYVIGOTM-ról (lemborexant)
A lemborexant az Eisai házon belül felfedezett és kifejlesztett kismolekula, amely az orexinreceptorokhoz, az OX1R-hez és az OX2R-hez kötődik (IC50 értéke 6,1 nM, illetve 2,6 nM), és kompetitív antagonistaként működik, erősebb gátló hatással az OX2R-re. Az álmatlanságban szenvedő egyéneknél lehetséges, hogy az ébrenlétet szabályozó orexin jelátvitel nem működik normálisan.
Az orexin neuropeptid jelátviteli rendszer szerepet játszik az ébrenlétben.2 Az ébredést elősegítő orexin A és orexin B neuropeptidek OX1R és OX2R receptorokhoz való kötődésének blokkolása feltételezhetően elnyomja az ébredési késztetést. A DAYVIGO-t jelenleg készítik elő a Japánban történő bevezetésre. Az Eisai 2019 augusztusában Kanadában is benyújtotta az új gyógyszer iránti kérelmét, amely az álmatlanság kezelésében való felhasználás engedélyezésére irányul.
A DAYVIGO-val kapcsolatos további információkért az Egyesült Államokban, beleértve a fontos biztonsági információkat (ISI), kérjük, látogasson el a DAYVIGO weboldalára (DAYVIGO.com).
2. Az alvás-ébrenlét zavarokról és az álmatlanságról
Az alvás-ébrenlét zavarok olyan betegségkategóriákból állnak, mint az álmatlanság, a rendszertelen alvás-ébrenlét ritmuszavar (ISWRD), a hipersomnia és a légzéssel kapcsolatos alvászavarok. Az alvás-ébrenlét zavarok közül az álmatlanság a leggyakoribb, a tartós álmatlansági tüneteket világszerte a felnőtt lakosság mintegy 30 százaléka tapasztalja.7,8 Az álmatlansági zavarra jellemző az elalvási nehézség, az elalvás megtartása vagy mindkettő, a megfelelő alvási lehetőség ellenére.5,6,6
Az Egyesült Államokban az álmatlansági zavar diagnosztikai kritériumai közé tartozik, ha az alvászavar klinikailag jelentős distresszt vagy károsodást okoz a szociális, foglalkozási, oktatási, tanulmányi, viselkedési vagy egyéb fontos működési területeken, hetente legalább három éjszaka fordul elő, és legalább három hónapja fennáll.
A jó alvás elengedhetetlen a jó egészséghez9 , és a tanulmányok szerint az alvás optimális időtartama hét és nyolc óra között van.10 A rossz alvás számos egészségügyi következménnyel jár.5,12
A nők 1,4-szer nagyobb valószínűséggel szenvednek álmatlanságban, mint a férfiak.11 Az idősebb felnőtteknél az álmatlanság előfordulási gyakorisága is magasabb; az öregedés gyakran az alvási szokások megváltozásával jár együtt, beleértve a megszakított alvást, a gyakori ébredést és a korai ébredést, ami kevesebb alvásidőhöz vezethet.12
- 3. A SUNRISE 1 (304. tanulmány)2
A SUNRISE 1 egy egy hónapos vizsgálat 55 éves és idősebb felnőtt női betegek és 65 éves és idősebb férfi betegek körében, akik megfeleltek az álmatlansági zavar DSM-5 kritériumainak. A betegeket randomizálták placebo (n=208), DAYVIGO 5 mg (n=266) vagy 10 mg (n=269), vagy aktív összehasonlító készítmény (n=263) adására éjszakánként egyszer. Az elsődleges hatékonysági végpont a 29/30. napon a kiindulási értéktől a kezelés végéig tartó átlagos változás volt a tartós alvás latenciájában (LPS; a lámpa kikapcsolásától az első 10 egymást követő ébrenlét nélküli percig eltelt percek száma). A másodlagos hatékonysági végpontok az alvás hatékonyságának (SEF) és az alvás kezdete utáni ébredés (WASO) átlagos változása volt a kiindulási értéktől a kezelés végéig, a 29/30. napon. Ezeket a végpontokat éjszakai poliszomnográfiás monitorozással mértük.
- 4. A SUNRISE 2-ről (303. vizsgálat)2
A SUNRISE 2 egy hat hónapos placebo-kontrollált kezelési vizsgálat 6 hónapos párhuzamos csoportos kiterjesztési időszakkal, amelybe olyan 18 éves vagy idősebb felnőtt betegeket vontak be, akik megfeleltek az álmatlansági zavar DSM-5 kritériumainak. A betegeket randomizálták placebo (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323) vagy DAYVIGO 10 mg (n=323) éjszakánként egyszeri adagolásra. Az elsődleges hatékonysági végpont a szubjektív alváskezdési latencia (sSOL; a beteg által az alvás megkezdésének megkísérlésétől az alvás megkezdéséig eltelt becsült percek) átlagos változása volt a kiindulási értéktől a kezelés hat hónapos befejezéséig. A másodlagos hatékonysági végpontok a szubjektív alváshatékonyság (sSEF; az alvással töltött idő aránya az ágyban töltött időhöz viszonyítva) és az alvás kezdete utáni ébredés (sWASO; az alvás kezdetétől az ébredés időpontjáig eltelt percek) átlagos változása a kiindulási értéktől a kezelés hat hónapos befejezéséig. Ezeket a végpontokat alvási naplóval mértük.
- 5. A 1063. vizsgálatról
A 106. vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebo- és hatóanyag-kontrollált, négy periódusú, keresztirányú I. fázisú vizsgálat volt, amelyben 48 egészséges felnőtt és idős önkéntes (23-58 éves, átlag: 58,5 éves) önkéntes (átlag: 58,5 éves) személyen vizsgálták a lemborexant hatását a közúti vezetési teljesítmény értékelésére. Az önkénteseket (65 éves és idősebb: 24, 23-64 éves: 24) lefekvéskor a lemborexant három dózisából kettővel (2,5, 5 vagy 10 mg) és placebóval kezelték nyolc egymást követő napon. Aktív kontrollként 7,5 mg zopiklont csak az első és a nyolcadik napon adtak, a közte lévő hat napon placebót kaptak. Az elsődleges végpont az oldalsó helyzet standard eltérésének (SDLP) változásának értékelése volt egy közúti vezetési teszt során, amelyet az első (a 2. nap reggelén) és az utolsó napon (a 9. nap reggelén) a kezelés beadása után 9 órás adagolás után végeztek.
A közúti teszt során az önkéntesek egy speciálisan műszerekkel felszerelt járművet vezettek körülbelül egy órán keresztül 100 km (körülbelül 60 mérföld) hosszúságú elsődleges autópálya-körúton, egy engedéllyel rendelkező gépjárművezető-oktató kíséretében. A feladat az volt, hogy a lassabb forgalmi sáv körülhatárolt határai között egyenletes oldalirányú helyzetet tartva vezessenek, miközben állandó 95km/h sebességet kellett tartaniuk.
Noha a lemborexant 5 mg és 10 mg dózisban nem okozott statisztikailag szignifikáns károsodást a másnap reggeli vezetési teljesítményben a felnőtt vagy idős alanyoknál (a placebóhoz képest), a 10 mg lemborexantot szedő néhány alanynál a vezetési képesség romlott.
6. Az 1084. vizsgálatról
A 108. vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, négy periódusú crossover I. fázisú vizsgálat volt, amely a lemborexantnak a testtartási stabilitásra, a hallási ébredési küszöbre és a kognitív teljesítményre gyakorolt hatását vizsgálta 56 egészséges, 55 éves és idősebb önkéntesnél. A résztvevőket lefekvéskor egyszeri placebo, 5 mg lemborexant, 10 mg lemborexant vagy aktív kontroll adaggal kezelték. A lemborexant mindkét dózisánál statisztikailag szignifikánsan növekedett a testmozgás a placebóhoz képest. Másnap reggel, röviddel a nyolc óra ágyban töltött idő letelte után a lemborexant egyik dózisának sem volt statisztikailag szignifikáns maradék hatása a testtartás stabilitásának ezen mérésére a placebóhoz képest.
-
1
Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptorok: farmakológia és terápiás lehetőségek. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
-
2
Eisai Inc. DAYVIGO teljes körű alkalmazási előírás. 2020.
-
3
Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.
-
4
Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
-
5
Institute of Medicine. Alvászavarok és alváshiány: Egy kielégítetlen közegészségügyi probléma. Washington, DC: National Academies Press. 2006.
-
6
Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.
-
7
Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431-1437.
-
8
Roth T. Álmatlanság: meghatározás, gyakoriság, etiológia és következmények. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7-S10.
-
9
Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33(5):585-592.
-
10
Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.
-
11
Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592- 600.
-
12
Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.
- Teljes szöveg