Drug Target Receptor Genes in Cardiology
A β1-receptorok a szívben és a vesében találhatók, ahol részt vesznek a szívfrekvencia, a szív kontraktilitásának és a plazma renin felszabadulásának szabályozásában. A B1-receptorok által közvetített hatások jelentős mértékben hozzájárulnak számos kardiovaszkuláris betegség, köztük a magas vérnyomás, a koszorúér-betegség és a szívelégtelenség patofiziológiájához. Különösen a plazma renin felszabadulása és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása vezet megnövekedett vérmennyiséghez és érszűkülethez a magas vérnyomásban. A szívfrekvencia és a szív kontraktilitásának növekedése növeli a szívizom oxigénigényét, így hozzájárul a szívizom iszkémiájához koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Továbbá a fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás az egyik elsődleges mechanizmus, amely hozzájárul a szív átalakulásához és a szívelégtelenség progressziójához. Következésképpen a β-blokkolók jótékony hatást fejtenek ki a szív- és érrendszeri betegségekben, ami magas vérnyomásban a vérnyomás csökkentését, ischaemiás szívbetegségben a szívizom oxigénigényének csökkentését, szívelégtelenségben pedig a szív átalakulásának mérséklését eredményezi. Bizonyított, hogy a β-1 adrenerg receptor (ADRB1) genetikai variációja befolyásolhatja a β-blokkoló terápia hatékonyságát.
Az ADRB1-et egy intron nélküli gén kódolja, amely a 10q24-26 kromoszómán található. Az ADRB1-ben két gyakori, nem szinonim SNP található, a p.S49G és a p.R389G. Az S49G SNP a receptor extracelluláris régiójában, az amino terminus közelében található, az R389G variáns pedig az ADRB1 citoplazmatikus farkában, a G-protein csatolási doménben található. In vitro vizsgálatok a receptor S49 formájával kisebb receptor downregulációt, az R389 formával pedig nagyobb receptorkapcsolódást a G-fehérjéhez és nagyobb adenil-cikláz aktivitást mutatnak . Az S49G és az R389G allél gyakoriságában etnikai különbségek vannak: a G49 gyakorisága 12-16% a kaukázusiaknál és 23-28% az afroamerikaiaknál, a G389 gyakorisága pedig 24-34% a kaukázusiaknál és 39-46% az afroamerikaiaknál. Az S49G és az R389G SNP-k erős LD-ben állnak, így a G49 allél ritkán öröklődik a G389-cel együtt.
Az ADRB1 gén a magas vérnyomás, a koszorúér-betegség és a szívelégtelenség β-blokkolókra adott válaszainak genetikai meghatározóival kapcsolatos kutatások elsődleges fókuszában áll. Minden esetben az R389 allél vagy az S49-R389 haplotípus nagyobb β-blokkolásra adott válasszal járt együtt, feltehetően azért, mert ezen allél és haplotípus esetében nagyobb az adrenerg aktivitás. Például a magas vérnyomás metoprolollal történő kezelése nagyobb vérnyomáscsökkenést eredményezett az S49-R389 haplotípusra homozigóta betegeknél, mint a G49 vagy G389 allél hordozóinál. A szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek körében az S49-R389 haplotípus a többi haplotípushoz képest fokozott halálozási kockázattal járt, és ezt a hatást az atenolol-kezelés semlegesítette. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a homozigóta R389-es genotípus a bal kamrai ejekciós frakció nagyobb mértékű javulásával járt együtt karvedilol vagy metoprolol alkalmazásával, és nagyobb túlélési előnyökkel a bucindolollal . Ezek a klinikai adatok összhangban vannak azokkal az in vitro adatokkal, amelyek az S49 és R389 allélok esetében nagyobb agonista-mediált hatásokat (pl. nagyobb szimpatikus idegrendszer által vezérelt hemodinamikai hatásokat) feltételeznek, és arra utalnak, hogy az ADRB1 genotípus fontos meghatározója a β-blokkolókra adott vérnyomás- és szívválasznak.
Az ADRB1 genotípus a szívelégtelenségben a β-blokkolók tolerálhatóságával is összefügg. A β-blokkolók azért javallottak szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert mérséklik a szimpatikus idegrendszer káros hatásait a szívelégtelenség progressziójára. Mivel azonban a β-blokkolóknak negatív inotróp hatásuk van (azaz csökkentik a szív összehúzódását), az első kezdéskor súlyosbíthatják a szívelégtelenséget. Emiatt nagyon alacsony dózisban kell őket elkezdeni, és óvatosan kell őket adagolni. Bár a szívelégtelenségben szenvedő betegek többsége jól tűri a β-blokkolók alacsony dózisú indítását és lassú emelését, egyeseknél a szívelégtelenség jelentős súlyosbodását tapasztalják. Megvizsgálták az ADRB1 genotípus hatását a β-blokkoló kezelés megkezdésének és felfelé történő titrálásának tolerálhatóságára, és azt találták, hogy a G389 allél vagy az S49 homozigóták hordozói gyakrabban igénylik az egyidejű szívelégtelenségi terápia (elsősorban diuretikumok) növelését a szívelégtelenség súlyosbodó tünetei miatt a β-blokkoló titrálása során, mint a más genotípusú betegek.
Az alfa-2C-adrenerg receptor génjét (ADRA2C), amely segít szabályozni az adrenerg aktivitást, szintén összefüggésbe hozták a β-blokkolóra adott válasszal. Az ADRA2C stimulálása a noradrenalin felszabadulásának gátlásával szabályozza a szimpatikus választ. Az ADRA2C Del322-325 polimorfizmus 12 nukleinsav in-frame delécióját okozza, ami 4 aminosav elvesztését eredményezi az ADRA2C fehérjében és a fehérje funkciójának elvesztését. Az ADRA2C funkciójának elvesztése várhatóan a noradrenalin felszabadulásának kisebb mértékű gátlását, és következésképpen a noradrenalinszint és a szimpatikus tónus növekedését eredményezi. A Del322-325 variáns gyakorisága származás szerint jelentős variabilitást mutat, az afroamerikaiaknál körülbelül 40%-os, az európai származásúaknál <5%-os gyakorisággal. Egy nagy, multicentrikus, randomizált, placebokontrollált szívelégtelenségi vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy a Del322-325 alléllal rendelkező egyéneknél a szimpatikus aktivitás nagyobb mértékben csökkent a bucindolol, egy α1-receptor blokkoló tulajdonságokkal rendelkező nem szelektív β-blokkoló hatására. A vad típusú (Ins322-325) ADRA2C genotípussal rendelkező egyének azonban jelentős túlélési előnyökhöz jutottak a bucindolol hatására, míg a Del322-325 allélt hordozók nem. Az e kapcsolat hátterében álló mechanizmust nem határozták meg. Feltételezték azonban, hogy a Del322-325 allélhordozóknál a bucindolol jelentős szimpatolitikus aktivitása káros klinikai hatásokat okozott. Ezek az eredmények magyarázatot adhatnak a bucindolol használata és a szívelégtelenség túlélése közötti negatív összefüggésre a vizsgált populáció egészében. Konkrétan, míg a karvedilol, a metoprolol és a bisoprolol mind javította a szívelégtelenségben a túlélést, a bucindolol nem . Más β-blokkolóval végzett vizsgálatokhoz képest azonban a bucindolollal végzett vizsgálatban nagyszámú afroamerikai vett részt, akiknél a Del322-325 allél, amely a bucindolol előnytelenségével jár, tízszer gyakoribb.
.