Az amiodaron-indukált hyperthyreosis mechanizmusa és klinikai következményei

Amiodaron (Cordaron) egy gyakran felírt gyógyszer mind a pitvari, mind a kamrai aritmiák kezelésére. Sajnos, ha az amiodaront euthyreoid (normális pajzsmirigyműködésű) betegnek adják, a pajzsmirigyhormonok, a tiroxin (T4) és a3,5,3′-triiodtironin (T3) képződésének normális fiziológiai folyamata hátrányosan befolyásolható. A következők a normális pajzsmirigyhormon-termelés általános lépései (azaz, amiodaront nem szedő pajzsmirigybeteg): A pajzsmirigy felszabadító hormon (TRH) a hipotalamuszból választódik ki, hogy stimulálja az elülső agyalapi mirigyet a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) felszabadítására; a TSH ezután a pajzsmirigybe jut, ahol a tiroglobulin és a pajzsmirigy-peroxidáz enzim termelésének növekedését okozza; a táplálékkal vagy vízzel bevitt jodid a Na/I kotranszporteren keresztül jut be a pajzsmirigytüszősejtbe; amint a jodid a pajzsmirigytüszősejtbe kerül, apendrin transzporteren keresztül a tüszősejt lumenébe szállítódik. A jodidot a pajzsmirigy-peroxidáz jóddá oxidálja, amely ezután képes jódozni a tiroglobulinban lévő tirozinmaradványokat monoiodotyrozin és dijodotyrozin képződésére. Ezek a termékek T4 és T3 képződnek, majd proteolízisnek és exocitózisnak vetik alá magukat a szekréció és az újrahasznosítás érdekében.

Hogyan befolyásolja az amiodaron a pajzsmirigy működését?
Amiodaronnak a T4 és T3 termelésére és szekréciójára gyakorolt hatása többtényezős. A legfontosabb, hogy az amiodaron minden egyes 200 mg-os tablettája 74,4 mg (37,3%) jódot tartalmaz, amelyből naponta 7,4 mg (10%) szabad jódként szabadul fel.3 Ez körülbelül 50-szerese a felnőttek számára ajánlott napi jódbevitelnek, amely körülbelül 0,15 mg (150 mcg).4 Az amiodaron alkalmazásának eredményeként az első 3 hónapban megnő a jódszállítás és -felvétel, ami növelheti a pajzsmirigyhormonok termelését és felszabadulását. Ezt az állapotot I. típusú amiodaron indukálta tireotoxikózisnak (hyperthyreosis) nevezik.5-7 Az I. típusú amiodaron indukálta tireotoxikózis (AIT) nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik alacsony jódbevitellel rendelkező területeken élnek, vagy valamilyen alapbetegségben szenvednek (pl. multinoduláris golyva, látens Grave-kór stb.), ahol a jódexpozíció esetleg pajzsmirigyhormon-termelést indíthat be.8

Az amiodaron krónikus adása (kb. > 3 hónap) továbbá túlzott jódexpozíciót/felhalmozódást eredményezhet, ami II. típusú AIT-t okozhat. A pajzsmirigy túlműködésnek ez a formája abban különbözik az I. típustól, hogy tényleges pajzsmirigyszöveti pusztulással, gyulladással/fibrózissal és végül a pajzsmirigy érrendszerének csökkenésével jár.7,9-11 A pajzsmirigy tüszősejtek károsodása vagy pusztulása a preformált pajzsmirigyhormon szabályozatlan kibocsátását eredményezheti a keringésbe. A legnagyobb aggodalomra a tirotoxikózis során a pitvarfibrilláció kialakulása ad okot, amely, mint fentebb említettük, az amiodaron bevezetésének oka lehetett.1 Hogy tovább bonyolítsa a helyzetet, sok betegnél, akiknél II. típusú AIT alakul ki, végül későbbi pajzsmirigy-alulműködés is kialakul.8

Milyen az amiodaron által kiváltott tireotoxikózis előfordulási gyakorisága és milyen megfigyelési paramétereket kell figyelembe venni?
Az AIT előfordulási gyakoriságát 2-5,3%-nak jelentették.1,2 Ezért az amiodaronterápia megkezdése előtt a betegeknél legalább alapszintű TSH-t (és esetleg szabad T4- vagy T3-szintet is) kell mérni, és ezt követően legalább 6-12 havonta vagy a pajzsmirigy túlműködés tüneteinek megjelenése esetén meg kell ismételni. Sajnos a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálatai nem különböztetik meg egymástól az I. és a II. típusú AIT-t.8 Általánosságban elmondható, hogy az AIT-ben szenvedő betegeknél alacsony a TSH, a szabad T4-szintek normálisak vagy magasak, a T3-szintek pedig normálisak vagy emelkedettek.8 Bár ebben a helyzetben nem rutinszerűen ellenőrzik, a pajzsmirigy autoantitestek hiányoznak, kivéve, ha a betegnek alapbetegsége Grave-kór. Az amiodaron által kiváltott hyperthyreosis kialakulása általában az első 18 hónapon belül következik be.12

Ha egy betegnél amiodaron által kiváltott thyreotoxicosis alakul ki, milyen kezelési lehetőségeket kell megfontolni?
Az I. típusú AIT-t kialakító betegeknél az amiodaron abbahagyása javasolt, ha lehetséges.8 Ezenkívül pajzsmirigyellenes gyógyszerek (például metimazol vagy propiltiuracil), perklorát (az USA-ban nem kapható) és lítium alkalmazása is megfontolandó.8,13,14 Míg a II. típusú AIT-ben az amiodaron abbahagyása nem feltétlenül szükséges, és szteroidok (például prednizon) alkalmazása javasolt.7,15,16 Bár erre vonatkozóan nincs tudomásunk semmilyen alátámasztó bizonyítékról, valószínűsíthető, hogy azoknál a betegeknél, akiknél az amiodaront pitvarfibrilláció miatt indították, az amiodaron esetleg dronedaronnal helyettesíthető. Ettől függetlenül, mivel klinikailag nehéz különbséget tenni az I. és a II. típus között, egyesek napi 40 mg metimazol és napi 40 mg prednizon együttes adását javasolják a választól függően akár 1-2 hónapig.17 Ha a fentiekkel nem tapasztalható válasz, akkor thyreoidektómia javallott lehet.

1. Amiodaron (Cordarone®) készítmény betegtájékoztatója. Wyeth Pharmaceuticals Inc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Thyreoidfunkciós eltérések a perzisztens pitvarfibrilláció amiodaronterápiája során. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Jódkinetikai vizsgálatok amiodaronkezelés alatt. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. United States Department of Agriculture(USDA). Dietary reference intakes:elements. Utolsó hozzáférés: 1/23/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 amiodaron-indukált thyrotoxicosisban. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Az amiodaron-indukált tirotoxikózis kezelése, egy nehéz kihívás: egy prospektív vizsgálat eredményei. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Az amiodaron és a pajzsmirigy. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Az amiodaron a pajzsmirigyben a csak jódfeleslegtől eltérő mintázatú ultrastrukturális változást idéz elő mind a BB/Wrat, mind a Wistar patkányban. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (I. típusú) amiodaronetrotoxicosis: a follikuláris zavarok bizonyítéka in vitro és in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid in amiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis andhypothyreosis. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Az amiodaron által kiváltott thyreosis kezelése kálium-perkloráttal és metimazollal amiodaronkezelés alatt. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodaron által kiváltott hyperthyreosis: a biokémiai vizsgálatok prediktív értékének és a propiltiuracil és káliumperklorát kombinált terápiára adott válasznak az értékelése. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodaron által kiváltott tirotoxikózis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. A II. típusú amiodaron-indukált tirotoxikózis kezelése iopánsavval vagy glükokortikoidokkal: prospektív, randomizált vizsgálat. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. A prednizon és tionamidok kombinált terápiájának gyors hatékonysága súlyos amiodaron-jód indukálta tireotoxikózisban. Két, látszólag normális pajzsmirigyekkel rendelkező betegcsoport összehasonlítása. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.