INTERRODUCTION
Az antiszintetáz szindróma egy autoimmun betegség, amelyet myositis jellemez, interstitialis tüdőbetegség, arthritis, láz, Raynaud-jelenség, megvastagodott és érdesített bőr az ujjak oldalsó és tenyérfelületén, amelyet “mechanikus kéznek” neveznek.1 A szindrómára jellemző az antiszintetáz autoantitestek jelenléte, nevezetesen az anti-Jo-1 a mellkasi érintettség vagy myositis esetén, valamint az anti-treonil-tRNS-szintetáz (anti-PL-7 és anti-PL-12) a tüdőbetegség esetén.2 A legtöbb anti-Jo-1 anti-szintetáz szindrómában szenvedő betegnél intersticiális tüdőbetegség alakul ki. Gyakran jelentkezik hirtelen vagy fokozatosan jelentkező, terhelésre jelentkező légszomjjal, amely néha csillapíthatatlan száraz köhögést okoz, és pulmonális hipertóniához vezethet. A betegek mintegy 20%-ánál láz jelentkezik, amely a betegség kezdetén jelentkezhet, vagy kiújulhat relapszusokban. A myositis a leglényegesebb tünet, amely a betegek túlnyomó többségét – >90%-át – jellemzi, és Jo-1-ellenes antitestekkel, proximális izomgyengeséggel jár, amely nehézséget okoz a székről való felkelésben vagy székre mászásban, valamint izomfájdalommal. Az egyes izomcsoportok érintettsége nyelési nehézségeket és aspirációs tüdőgyulladást eredményezhet, míg a légzőizmok gyengesége légszomjhoz vezethet. A betegek közel 50%-ánál ízületi fájdalmak vagy ízületi gyulladás jelentkezik; leggyakrabban a kéz és a láb kisízületeinek szimmetrikus ízületi gyulladása. A mechanikus kezek megnyilvánulása az ujjvégek és az ujjperemek megvastagodott bőrével jár. A Raynaud-jelenség a betegek mintegy 40%-ánál figyelhető meg, néhányuknál myositis-specifikus körömhártya-kapilláris eltérésekkel. A myositis összefüggésbe hozható az ultraibolya sugárzásnak való környezeti kitettséggel, a stresszes életeseményekkel és az izmok túlterhelésével, a kollagénimplantátumokkal, a fertőző ágensekkel, például a retrovírusokkal és a baktériumokkal, valamint bizonyos gyógyszerekkel és vegyi anyagokkal. Az itt közölt tanulmányban egy interstitialis tüdőbetegséggel jelentkező anti-szintetáz szindróma esetét mutatjuk be, amelyben a pulzáló metilprednizolonnal és ciklofoszfamiddal, majd azatioprinnal végzett immunszuppresszív kezelés jó választ adott.
ESETISMERTETÉS
Egy 37 éves nőbeteg felső végtagok fájdalmas ödémájával jelentkezett a sürgősségi osztályon. A laboratóriumi vizsgálatok 2500 U/L körüli kreatin-kinázt (CPK) mutattak ki (normál tartomány 35-175 U/L). Fáradtságról vagy izomgyengeségről nem számolt be. Elbocsátották, de nem jelent meg az utókezelésen. Két hónappal később a kezén bőrkiütés jelentkezett hiperkeratózissal, hámló és érdes bőrrel az ujjbegyeken. Kórházba került, és a felvételkor mechanikus keze, csukló- és térdízületi gyulladása, Raynaud-jelenség, CPK 8 511 U/L és normális izomerő volt. Az elektromiogram a normális határértékeken belül volt, az izombiopszia negatív volt myositisre és vasculitisre, az alanin-aminotranszferáz (ALT) 291 U/L (normál tartomány 8-40 U/L), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) 230 U/L (normál tartomány 8-45 U/L) és a laktát-dehidrogenáz (LDH) 679 U/L (normál tartomány 0-248 U/L) volt (1. táblázat).
Az immunológiai szűrés pozitív antinukleáris antitesteket (ANA) mutatott ki 1/160-as titerrel és nukleoláris mintázattal, pozitív anti-Jo-1 és anti-Ro/SSA autoantitesteket, míg az anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM antitestek és a reumafaktor vizsgálata negatív volt. A HLA I. osztályú tipizálás A2,A19,A31,B13,B48,Cw6 volt. A nagyfelbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat kétoldali alapi üveges homályosságot (1. ábra) és a hörgők körüli megvastagodást mutatott. A spirometria restriktív típusú tüdőbetegséget mutatott, az erőltetett vitálkapacitás (FVC) 77,9%-os, az (erőltetett kilégzési térfogat) FEV1 74,8%-os és a teljes tüdőkapacitás (TLCO) 65,2%-os prediktált értékkel (1. táblázat). A felvételkor végzett echokardiográfia nem volt feltűnő. A klinikai, biokémiai és radiológiai leletek alapján az anti-szintetáz szindróma diagnózisát állították fel. A tüdő érintettsége miatt 3 egymást követő napon 1 g/nap dózisban metilprednizolont adtak intravénásan, majd 6 hónapon keresztül havonta egyszer 750 mg/m2 ciklofoszfamidot intravénásan.
A beteg állapota javult. A hematokrit 43,5% volt, a fehérvérsejtszám (WBC) 4080 sejt/mm,3 az eritrociták süllyedési sebessége (ESR) 8 mm/h, a C-reaktív fehérje (CRP) 0,2 mg/dl (normál tartomány 1. táblázat). A tüdő újabb HRCT-vizsgálata javulást mutatott a hat hónappal korábbi vizsgálathoz képest (2. ábra). A ciklofoszfamid-impulzuskezelés befejezését követően fenntartó terápiaként azatioprint indítottak napi kétszer 50 mg-ban, 4 mg/d metilprednizolon, kalcium és kolekalciferol mellett. Tizennyolc hónappal a kezdeti bemutatkozás után a beteg mind klinikai, mind biokémiai szempontból jelentősen javult: a hematokrit 38,7%, a CRP, az ESR és az izomérintettség biokémiai markerei a normál tartományban voltak (1. táblázat). Az echokardiogram a bal és a jobb kamra normális méreteit, valamint 28 mmHg szisztolés pulmonális artériás nyomást mutatott.
Három évvel a bemutatkozás után a beteget újra megvizsgálták, és stabilnak találták. A laboratóriumi vizsgálatok normális CRP-t és ESR-t, normális izombiokémiát, míg a szívultrahangvizsgálat 29 mmHg pulmonális artériás nyomást mutatott. A HRCT a tüdőbetegség javulását mutatta (3. ábra). A beteg 4 mg metilprednizolont kapott alternatív napokon, 50 mg azatioprint kétszer/d., kalciumot és kolekalciferolt. Négy évvel a kezdeti bemutatkozás után a beteg állapota stabil volt, a mellkasi röntgenfelvétel aktív elváltozások hiányát mutatta a tüdőben, a tüdőfunkciós vizsgálatok kielégítőek voltak (1. táblázat). Az echokardiográfia továbbra sem volt említésre méltó. A hematokrit 40,7% volt, az ESR, a CRP és az izomérintettség biokémiai markerei a normál tartományban voltak (1. táblázat). A bal csípő csontdenzitometriája enyhe osteopeniával volt összeegyeztethető. Az azatioprint abbahagyták, míg a 4 mg metilprednizolont alternatív napokon folytatták, és alendronátot adtak hozzá 70 mg/hét.
DISZKURZUS
Az antiszintetáz szindrómát a számos aminoacil-transzfer-RNS (tRNS) szintetáz egyikével szembeni autoantitestek jelenléte jellemzi,3 és ez egy myopathia.4 Az 1980-as években az aminoacil-tRNS-szintetáz autoantitesteket azonosították és idiopátiás gyulladásos myopathiákhoz kapcsolták.5 Az 1990-es években több csoport is felismerte, hogy az ilyen antitestekkel rendelkező betegeknek eltérő klinikai jellemzői vannak.6 Az antiszintetáz-szindrómában szenvedő egyéneknél gyakoribb a tüdő érintettsége és az egyéb kötőszöveti rendellenességekre, például a Raynaud-jelenségre jellemző tünetek. Jelen esetben a tüdő érintettsége a Raynaud-jelenség mellett domináns lelet volt. Az anti-szintetáz szindróma jellemzője a myositis-specifikus anti-szintetáz antitestek jelenléte.3 Az anti-szintetáz antitestek közül leggyakrabban az anti-Jo-1, egy anti-hisztidil-tRNS-szintetáz ellenes antitestet azonosítják. A ritkábban előforduló antiszintetáz antitestek közé tartoznak az anti-treonyl (anti-PL7), anti-alanyl (anti-PL12), anti-izoleucil (anti-OJ) és anti-glicil (anti-EJ), valamint más, klinikai körülmények között ritkán vizsgált, de az irodalomban ismertetett antitestek. Az itt bemutatott betegnél pozitív anti-Jo-1 antitestek voltak.
Az antiszintetáz-szindróma egy myopathia.4 A gyulladásos myopathia diagnózisa olyan klinikai leleteken alapul, mint a szimmetrikus izomgyengeség szubakut kialakulása és olyan jelek, mint a vázizomgyulladást és izomrost-degenerációt, illetve regenerációt kimutató laboratóriumi vizsgálatok. A vázizomzat érintettségének kimutatására a legkönnyebben elérhető vizsgálat az izomenzimek, elsősorban a CPK és más enzimek, mint az LDH, ALT, AST és aldoláz emelkedett szintje. Az itt leírt esetben a CPK a megjelenéskor nagyon emelkedett volt, majd immunszuppresszív kezelésre reagált, és normális maradt, ami a betegség remissziójára utal a négyéves követés után. Beszámoltak arról, hogy a szintézisellenes betegeknél előfordulhat, hogy nem jelentkeznek klasszikus myopathiás tünetek, vagy a myopathia a betegség későbbi stádiumában jelentkezik.7 Ennek megfelelően figyelemre méltó, hogy betegünk a megjelenéskor nem számolt be izomgyengeségről, annak ellenére, hogy az izomenzimek rendkívül magas szintje az izmok érintettségét jelezte. Így az interstitialis tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a kezeken észlelt leleteknek, mint például a pikkelysömör és a hyperkeratosis, anti-szintetáz antitest vizsgálatra és izomenzim mérésre kell késztetniük, hogy kizárják a jelenlévő szubklinikai myositist.
2010-ben Connors és mtsi.8 az anti-szintetáz szindróma diagnosztikus kritériumait javasolták (Τable 2), amelyek szerint az anti-aminoacil-tRNS-szintetáz antitest jelenléte szükséges, valamint számos klinikai jellemző közül egy vagy több, nevezetesen Raynaud-jelenség, artritisz, intersticiális tüdőbetegség, láz és mechanikus kezek. 2011-ben Solomon és munkatársai9 szintén javasolták az antiszintetáz-szindróma diagnosztikus kritériumait (3. táblázat), amelyek szerint az anti-aminoacil-tRNS-szintetáz antitest jelenléte és két fő vagy egy fő és két mellékkritérium szükséges, a fő kritériumok az intersticiális tüdőbetegség és a polymyositis vagy dermatomyositis, a mellékkritériumok pedig az arthritis, a Raynaud-jelenség és a mechanikus kezek. Az itt leírt beteg mindkét kritériumcsoportnak megfelelt, amelyet a Connors és munkatársai8 vagy a Solomon és munkatársai9
AHRCT-t az intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek követésében használják. Az antiszintetáz-szindrómás10 betegek 2015-ös vizsgálatában a trakciós bronchiectasis, az őrleményes opacitások és a retikuláció voltak a leggyakoribb lelet a megjelenéskor. A fent leírt betegnél a megjelenéskor az őrleményes opacitás volt a domináns lelet.
Az antiszintetáz-szindróma kezeléséhez immunszuppresszív terápia szükséges; az első vonalbeli terápia a kortikoszteroidok, kiegészítő terápiaként pedig az azatioprin vagy a mycophenolate mofetil alkalmazható.11 A metotrexátot sikeresen alkalmazták az antiszintetáz-szindróma kezelésére.12 A miofenolát-mofetilt szintén sikeresen alkalmazták refrakter antiszintetáz-szindróma esetén.13 A rituximabot szintén sikeresen alkalmazták az antiszintetáz-szindróma kezelésére,14 még refrakter esetekben is.15 Az itt leírt esetben a kortikoszteroidok, mint pulzáló metilprednizolon, majd pulzáló ciklofoszfamid, ezt követően prednizon és azatioprin alkalmazása jó választ eredményezett; a betegség teljes remisszióját figyelték meg.
Végeredményben egy intersticiális tüdőbetegséggel járó antiszintetáz-szindrómás beteg esetét ismertetjük. A beteg jól reagált a pulzáló metilprednizolon, majd pulzáló ciklofoszfamid, ezt követően prednizon és azatioprin kezelésre, a betegség ezt követő teljes remissziójával. Az antiszintetáz-szindróma olyan myopathia, amelyben interstitialis tüdőbetegség figyelhető meg. A kezeken megvastagodott vagy érdesített bőrrel manifesztálódó intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegeket azonnal ki kell vizsgálni myopathia szempontjából, hogy a betegséget megfelelően és azonnal kezeljék.