Az irídium alapú katalizátor (középen) (kék gömb) képes egy hidrogénatomot (fehér gömbök) levágni egy terminális metilcsoportról (balra fent és lent), hogy egy bór-oxigén vegyületet (rózsaszín és piros) adjon hozzá, amely könnyen kicserélhető bonyolultabb kémiai csoportokra. A reakció egyszerű szénhidrogénláncokkal (felső reakció) vagy bonyolultabb szénvegyületekkel (alsó reakció) működik. A katalitikus reakció kiváló szelektivitása az irídiumkatalizátorhoz hozzáadott metilcsoportnak (sárga) köszönhető. A fekete gömbök szénatomok; a piros az oxigén; a rózsaszín a bór. (UC Berkeley kép: John Hartwig)
Az élővilágban leggyakrabban előforduló kémiai kötés – a szén és a hidrogén közötti – sokáig ellenállt a kémikusok azon próbálkozásainak, hogy feltörjék, meghiúsítva azokat az erőfeszítéseket, hogy a régi szénalapú molekulákhoz új csengőket és sípokat adjanak.
Most, a berkeley-i Kaliforniai Egyetem kémikusainak közel 25 éves munkája után ezek a szénhidrogénkötések – a kőolajban és a műanyagokban lévő összes kémiai kötés kétharmada – teljesen megadták magukat, megnyitva az ajtót az új szerves molekulák széles skálájának szintézise előtt, beleértve a természetes vegyületeken alapuló gyógyszereket is.
“A szén-hidrogén kötések általában a váz részét képezik, a molekula inert részét” – mondta John Hartwig, a Berkeley Egyetem Henry Rapoport Szerves Kémia Tanszékének vezetője. “Kihívás és a szintézis szent grálja volt, hogy reakciókat tudjunk végrehajtani ezekben a pozíciókban, mert eddig nem volt olyan reagens vagy katalizátor, amely lehetővé tette volna, hogy bármit is hozzáadjunk a legerősebb ilyen kötésekhez.”
Hartwig és más kutatók korábban megmutatták, hogyan lehet új kémiai csoportokat hozzáadni a könnyebben felbontható C-H kötésekhez, de csak az egyszerű szénhidrogénláncok legerősebb pozícióihoz tudták őket hozzáadni.
A Science folyóirat május 15-i számában Hartwig és a Berkeley Egyetem munkatársai leírták, hogyan lehet egy újonnan tervezett katalizátor segítségével funkcionális kémiai csoportokat hozzáadni a legnehezebben feltörhető szén-hidrogén kötésekhez: azokhoz a kötésekhez, amelyek jellemzően a molekula fejénél vagy farkánál vannak, ahol egy szénhez három hidrogénatom kapcsolódik, amit metilcsoportnak (CH3) neveznek.
“Az elsődleges C-H kötések, a lánc végén lévő metilcsoporton lévő kötések a legkevesebb elektronban gazdagok és a legerősebbek” – mondta. “Ezek általában a legkevésbé reaktívak a C-H kötések közül.”
Raphael Oeschger, a UC Berkeley posztdoktori munkatársa felfedezte az irídium fémen alapuló katalizátor egy új változatát, amely megnyitja a három C-H kötés egyikét a véges metilcsoporton, és egy bórvegyületet illeszt be, amely könnyen helyettesíthető összetettebb kémiai csoportokkal. Az új katalizátor több mint 50-szer hatékonyabb volt, mint a korábbi katalizátorok, és ugyanolyan könnyű volt vele dolgozni.
“Most már képesek vagyunk ilyen típusú reakciókat végrehajtani, ami lehetővé teszi, hogy az emberek gyorsan olyan molekulákat állítsanak elő, amelyeket korábban nem tudtak volna” – mondta Hartwig. “Nem mondanám, hogy ezek olyan molekulák, amelyeket korábban nem lehetett volna előállítani, de az emberek nem készítenék el őket, mert túl sok időbe és kutatási erőfeszítésbe kerülne az előállításuk.”
A nyereség hatalmas lehet. Évente közel egymilliárd kilogramm szénhidrogént használ fel az ipar oldószerek, hűtőközegek, tűzgátlók és más vegyi anyagok előállítására, és ezek a vegyületek a gyógyszerek szintézisének tipikus kiindulópontjai.
“Szakértői műtét” a szénhidrogéneken
A katalitikus reakció hasznosságának bizonyítására a UC Berkeley posztdoktora, Bo Su és munkatársai a laboratóriumban 63 különböző molekulaszerkezetben használtak bórvegyületet, azaz boránt, egy terminális, azaz elsődleges szénatomhoz. A bórán ezután tetszőleges számú kémiai csoportra cserélhető ki. A reakció kifejezetten a terminális C-H kötéseket célozza meg, de más C-H kötéseknél is működik, ha a molekulában nincs terminális C-H.
John Hartwig a UC Berkeley irodájában. (UC Berkeley fotó a Kémiai Főiskola jóvoltából)
“Bór-szén kötést hozunk létre bór-szén kötést bóránokkal, mint reagensekkel – ezek csak pár lépésre vannak a hangyamérgtől, a bórsavtól – és ez a szén-bór kötés sokféle dologgá alakítható át” – mondta Hartwig. “Klasszikusan szén-oxigén kötést hozhatunk létre belőle, de létrehozhatunk szén-nitrogén kötést, szén-szén kötést, szén-fluor kötést vagy más szén-halogén kötéseket is. Tehát, ha egyszer létrehozod ezt a szén-bór kötést, sokféle vegyületet lehet létrehozni.”
A Bristoli Egyetem szerves kémikusa, Varinder Aggarwal “szakértői műtétnek” nevezte a katalitikus reakciót, és a Chemical and Engineering News című folyóirat szerint a UC Berkeley új technikáját “kifinomultnak és okosnak” jellemezte
Az egyik lehetséges alkalmazás, mondta Hartwig, a természetes vegyületek – növényekből vagy állatokból származó, hasznos tulajdonságokkal, például antibiotikus hatással rendelkező vegyi anyagok – jobbá tétele. Sok gyógyszergyártó cég ma a biológiai szerekre – gyógyszerként használt szerves molekulákra, például fehérjékre – összpontosít, amelyeket szintén meg lehetne változtatni ezzel a reakcióval, hogy javítsák hatékonyságukat.
“Normál esetben vissza kellene menni és újra előállítani az összes ilyen molekulát a kezdetektől, de ez a reakció lehetővé tenné, hogy egyszerűen közvetlenül előállítsuk őket” – mondta Hartwig. “Ez egy olyan típusú kémia, amely lehetővé tenné, hogy a természet által létrehozott összetett szerkezeteket, amelyek eredendő biológiai aktivitással rendelkeznek, a szerkezet apró változtatásával fokozzuk vagy megváltoztassuk a biológiai aktivitást.”
Elmondta, hogy a kémikusok új kémiai csoportokat is hozzáadhatnak a szerves molekulák végeihez, hogy előkészítsék őket a polimerizációra hosszú, korábban soha nem szintetizált láncokká.
“Ez lehetővé tenné, hogy olyan molekulákat vegyünk, amelyek a természetben nagy mennyiségben fordulnak elő, például zsírsavakat, és a másik végén polimer célokra derivatizáljuk őket” – mondta.”
A Berkeley régóta foglalkozik a C-H kötésekkel
A vegyészek már régóta próbálkoznak a szén-hidrogén kötések célzott kiegészítésével, ezt a reakciót C-H aktiválásnak nevezik. Az egyik még megvalósítatlan álom a metán – az olajkitermelés bőséges, de gyakran pazarló mellékterméke és erős üvegházhatású gáz – átalakítása metanol nevű alkohollá, amely az iparban számos kémiai szintézis kiindulópontjaként használható.
Robert Bergman, a Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, a Kémia Tanszék emeritusa.
Robert Bergman, a Berkeley Egyetem emeritus kémiaprofesszora 1982-ben mutatta meg először, hogy egy irídiumatom képes egy szerves molekulában egy C-H kötést megszakítani, és beilleszteni magát és egy hozzá kapcsolódó ligandumot a szén és a hidrogén közé. Bár ez jelentős előrelépés volt a szerves és szervetlen kémia területén, a technika nem volt gyakorlatias – C-H kötésenként egy irídiumatomra volt szükség. Tíz évvel később más kutatók megtalálták a módját annak, hogy az irídiumot és más úgynevezett átmeneti fémeket, például a volfrámot, katalizátorként használják, ahol egyetlen atom több millió C-H kötést képes megszakítani és funkcionalizálni.
Hartwig, aki az 1980-as évek végén Bergman doktorandusza volt, folytatta a nem reaktív C-H kötésekkel való foglalkozást, és 2000-ben a Science-ben publikált egy cikket, amelyben leírta, hogyan lehet egy ródiumalapú katalizátort használni a bór beillesztésére a terminális C-H kötésekbe. Miután a bórt beillesztették, a vegyészek könnyen ki tudták cserélni más vegyületekre. A reakció későbbi fejlesztésével és a fém ródiumról irídiumra való cseréjével néhány gyártó ezt a katalitikus reakciót különböző típusú C-H kötések módosításával gyógyszerek szintézisére használta. A szénláncok végén lévő metil-C-H kötéseknél végzett reakciók hatékonysága azonban alacsony maradt, mert a technika megkövetelte, hogy a reaktív vegyszerek egyben az oldószer is legyenek.
Az új katalitikus reakcióval a vegyészek most már szinte bármilyen típusú szén-hidrogén kötésbe be tudnak ragasztani vegyszereket. A reakcióban az irídium levág egy terminális hidrogénatomot, és a bór helyettesíti azt; a felszabaduló hidrogénatommal egy másik bórvegyület lebeg el. A kutatócsoport egy új ligandumot kapcsolt az irídiumhoz – egy 2-metil-fenantrolin nevű metilcsoportot -, amely a korábbi eredményekhez képest 50-80-szorosára gyorsította a reakciót.
Hartwig elismeri, hogy ezek a kísérletek az első lépést jelentik. A reakciók 29% és 85% között változik a végtermék hozama. De dolgozik a fejlesztéseken.
“Számunkra ez azt mutatja, hogy igen, meg lehet csinálni, de még jobb katalizátorokat kell készítenünk. Tudjuk, hogy a végső cél elérhető, ha tovább tudjuk növelni az arányokat mondjuk 10-szeresére. Akkor képesek leszünk növelni a reakció molekuláinak komplexitását és nagyobb hozamot elérni” – mondta Hartwig. “Ez egy kicsit olyan, mint a négyperces mérföld. Ha egyszer tudod, hogy valami megvalósítható, sokan képesek rá, és a következő pillanatban már három és háromnegyed perces mérföldet futunk.”
A tanulmány további társszerzői Isaac Yu, elsőéves végzős hallgató; Christian Ehinger korábbi vendéghallgató, aki jelenleg az ETH Zürichben, egy svájci állami kutatóegyetemen dolgozik; Erik Romero posztdoktori ösztöndíjas és Sam He egyetemi hallgató.