A macskák kissejtes limfómájának kimenetele és toxicitásának értékelése: 56 eset (2000-2010)

Eredmények

Ötvenhat macskát azonosítottak a vizsgálati időszak alatt megerősített kissejtes limfómával (1. táblázat). Ezek közül hat esetet a HAVC-ben azonosítottak, a többit az MJR-VHUP segítségével azonosították.

A leggyakoribb kezdeti panaszok közé tartozott a hányás , a fogyás (n = 24 (21,6%)] és az anorexia (n = 22 (19,8%)]. Negyvenöt macskáról (80,3%) jelentették, hogy a klinikai tünetek krónikusan jelentkeztek, és 33 macska (58,9%) kapott valamilyen támogató kezelést a diagnózis felállítása előtt. A leggyakoribb támogató gyógyszerek közé tartozott a metronidazoltól eltérő orális antibiotikum (n = 18), metronidazol (n = 18) vagy diétás kísérlet (n = 9). Kilenc beteg kapott szteroidokat a diagnózis felállítása előtt (prednizon vagy budesonid: n = 7, injekciós szteroid: n = 2). Huszonegy macskának (37,5%) egynél több klinikai tünete volt a diagnózis felállításakor, és 22 macska (39,2%) egynél több támogató kezelést kapott a diagnózis felállítása előtt (1. táblázat).

A teljes vérkép és a szérum biokémiai analízisének eredményei 53 (94,6%) macskánál álltak rendelkezésre. Negyvenegy (73,2%) macskánál állt rendelkezésre a vizeletvizsgálat eredménye. A hasi ultrahang , a mellkas röntgenfelvételek , a macskaleukémia vírus (FeLV) (n = 23 (41,1%)] és a macska immunhiány vírus (FIV) vizsgálatának eredményei szintén rendelkezésre álltak a legtöbb beteg esetében. A diagnózis felállításakor elvégzett egyéb gyakori diagnosztikai vizsgálatok közé tartozott a szérum teljes T4 koncentráció , a macska hasnyálmirigy-lipáz immunreaktivitás , a szérum kobalamin koncentráció , a szérum folsav koncentráció és a szérum tripszinszerű immunreaktivitás .

A leggyakoribb hematológiai eltérések közé tartozott az érett neutrofília (19,4%) és a vérszegénység (12,9%). A gyakori szérumkémiai eltérések közé tartoztak az emelkedett májenzimek (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%), valamint az emelkedett BUN (18,9%) és kreatinin (13,2%). A szérum teljes T4-koncentrációja 35 betegből 28-nál (80,0%) normális volt, a szérum kobalaminszintje pedig 8 betegből 3-nál (37,5%) csökkent. A FeLV- és FIV-vizsgálat minden macskánál negatív volt. Az ultrahangvizsgálat során megvastagodott belek , megnagyobbodott mesenterialis nyirokcsomók , megnagyobbodott lép vagy máj , kiemelkedő hasnyálmirigy és lép- vagy májgumók fordultak elő. Mérhető béltömeg 3 (5,8%) betegnél volt kimutatható, és hashártyagyulladás 10 (19,2%) macskánál.

A limfóma hisztopatológiai diagnózisa 53 (94,6%) esetben állt rendelkezésre. A biopsziás minták között teljes vastagságú (n = 32), endoszkópos (n = 19) vagy tűbiopsziás minták (n = 2) szerepeltek. A szövettani mintavétel a jejunumból, duodenumból, ileumból, gyomorból, nyirokcsomókból, vastagbélből, májból és lépből történt. A máj volt az egyetlen szerv, amelyből tűbiopsziás technikával vettek mintát. A fennmaradó három (5,4%) esetben a diagnózis felállításához a citológia és a megerősítő vizsgálat kombinációját alkalmazták. Három esetben PARR (n = 2) és áramlási citometria (n = 1) segítségével erősítették meg a kissejtes limfóma citológiai gyanúját. Az első esetben a mellső végtag mancsának duzzanatából vett aspirátumok kis limfociták monomorf populációját mutatták ki, amelyet limfocita infiltrátumként írtak le. A citológiai mintán PARR-analízist végeztek, amely megerősítette a limfómával összhangban lévő klonális B-sejtes populációt. A második esetben a mandibuláris és popliteális nyirokcsomókból származó aspirátumok limfoid hiperpláziát mutattak ki, monomorf kis limfociták populációjával. A PARR-rel végzett további vizsgálatok megerősítették a limfómának megfelelő klonális T-sejt-populációt. A harmadik betegnél a májból, a lépből és egy mesenterialis nyirokcsomóból vett aspirátumok a perifériás limfocitákhoz hasonlóan megnövekedett számú kis limfocitát mutattak ki (18 740 limfocita μL-1 a diagnózis felállításakor). A perifériás véren végzett áramlási citometria megerősítette a CD4-pozitív T-sejtek kifejezett expanzióját, ami elegendő alátámasztó bizonyítékot szolgáltatott a kissejtes limfóma kezelésének megkezdéséhez. Negyvenkilenc betegnél (87,5%) ezért a gasztrointesztinális traktusban lokalizálódó limfómát állapítottak meg. Hét beteget (12,5%) a patológiai minták eredményei és a fent felsorolt csoportosítási leírások alapján tisztán extraintestinalis limfómával kategorizáltak.

Harmincnyolc betegnél (66,6%) állt rendelkezésre adagolási információ, míg 19 betegnél az adagokat nem lehetett rögzíteni a következetlen jelentés miatt. A 37 rendelkezésre álló szteroidadagolási információval rendelkező 37 beteg közül 28 (75,7%) kapott prednizon vagy prednizolon adagot 5 mg PO 24 óránként. 3 macska (8,1%) kapott budesonidot 1 mg PO 24 óránként, és 2 macska (5,4%) kapott prednizon vagy prednizolon adagot 10 mg PO 24 óránként. A rendelkezésre álló kemoterápiás adagolási információkkal rendelkező 37 beteg közül 21 (56,8%) kapott klorambucilt 2 mg PO dózisban minden második nap. Kilenc (24,3%) macska kapott 2 mg PO dózist hétfőn, szerdán, pénteken, 6 (16,2%) macska pedig 2 mg PO dózist 72 óránként. 1 macska kapott 2 mg PO dózist 24 óránként. A kezelés medián időtartama 236 nap volt (átlag 331 nap), a tartomány 7-1111 nap.

A toxicitás ritka és általában enyhe volt, 19 macskánál (33,9%) fordult elő a kemoterápiával kapcsolatos mellékhatás. Összesen 25 eseményt dokumentáltak, leggyakrabban alacsony fokú (I. és II. fokozat 72,7%-ban, III. fokozat 27,3%-ban) myeloszupressziót a betegek 44,0%-ában (2. táblázat). A nemkívánatos események 52%-a a toxicitás kezelése érdekében a kezelés késleltetését tette szükségessé, míg 32,0%-a a prednizon és a chlorambucil abbahagyását és ezt követően egy másik kemoterápiás protokoll elindítását igényelte a betegségük további kezeléséhez. Négy százalékuknál a toxicitás megszűnéséhez dóziscsökkentésre volt szükség, és 4%-nál dokumentálták a toxicitás teljes megszűnését különösebb terápia nélkül. A fennmaradó nemkívánatos események (8,0%) csak szupportív kezelést igényeltek a toxicitás megszüntetéséhez.

A májenzimek közepes vagy súlyos emelkedését hat (10,7%) kemoterápiában részesülő betegnél dokumentálták. A IV. fokú májtoxicitás ezen betegek mindegyikénél előfordult, egy betegnél III. és IV. fokú májtoxicitást is tapasztaltak. A májbiopszia eredményei alapján csak egy betegnél volt a limfóma májának érintettsége. Ennél a betegnél a diagnózis felállításakor a májenzimek emelkedtek, de a prednizonnal és klórambucillal történő kezelés után 142 nappal kezdeti javulást mutattak. Az emelkedett májenzimek kiújulását 192 nappal a klórambucil kemoterápiás kezelés után észlelték, azonban ezek az emelkedések a klórambucil abbahagyása után javultak. A másik öt betegnél a betegség a gyomor-bél traktusra lokalizálódott (n = 4) májérintettség nélkül, vagy a mellkasi végtag mancsára korlátozódott (n = 1). E betegek közül háromnak enyhén emelkedett volt a májenzimszintje a diagnózis felállításakor, és mindegyiküknél májaspirációt végeztek a terápia megkezdése előtt. Az aspirátumok két esetben leginkább cholangitisre, az utolsó esetben pedig vakuoláris elváltozásra utaltak. E betegek közül csak az egyik betegnél végeztek biopsziát az érintett májból, amely cholangitist mutatott ki, lymphomára utaló jelek nélkül. A diagnózis felállításakor dokumentált vakuoláris elváltozást mutató betegnél mind a III., mind a IV. fokú májtoxicitást tapasztalták, amely a kezelés késleltetése vagy a terápia megszakítása nélkül megszűnt (a toxicitás dokumentálását követően nem indítottak kezelést). A fennmaradó öt betegnél, akiknél IV. fokú hepatotoxicitás lépett fel, a chlorambucil kezelés abbahagyására volt szükség, ami végül a májenzim-emelkedés megszűnéséhez vezetett. A hat beteg esetében a gyógyulásig eltelt átlagos idő 76,4 nap volt (6-228 nap közötti tartomány). A dokumentált májlimfómás betegnél a kezelés során bekövetkezett kezdeti javulás ellenére a májenzim-emelkedés soha nem szűnt meg teljesen, és a májtoxicitás dokumentálása után 179 nappal (a diagnózistól számított 369 nap) veszett el a követésből.

30 napon belül 46 macskánál (82,1%) találtak választ a kezelésre a klinikai tünetek javulása (57,8% részleges klinikai válasz) vagy megszűnése (22,8% teljes klinikai válasz) alapján. 90 napra 48 macska (85,7%) reagált a kemoterápiára (50,8% teljes klinikai válasz, 35,0% részleges klinikai válasz). Tizenegy macskáról (19,6%) állapították meg, hogy nem reagált a 30 napos időpontban, és öt macskáról (8,9%) állapították meg, hogy nem reagált a 90. napon. Két másik macskát elpusztítottak, az egyiket a 84. napon a neurológiai értékelés és az agy mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatának eredményei alapján a limfómától függetlennek vélt neurológiai tünetek miatt, amelynek előzetes diagnózisa dysmyelinizáló vagy neurodegeneratív betegség volt, a másikat pedig a 15. napon a diagnózist követő progresszív életminőség-romlás miatt. Huszonhárom (41,1%) betegnél alakult ki progresszív betegség a követési időszak alatt, a progressziómentes túlélés mediánja 1078 nap volt (tartomány 7-2479 nap). A limfóma elhelyezkedése (gastrointestinalis vs. extraintestinalis) nem mutatott összefüggést a progressziómentes túléléssel (P = 0,23).

Ötvenhárom (94,6%) betegnél állt rendelkezésre információ az első vonalbeli prednizon- és klorambucil-protokoll megszakításának okáról. Tizennyolc betegnél (34,0%) azért szakították meg a kezelést, mert megállapították, hogy klinikai remisszióban vannak, és befejezték a tervezett 12 hónapos kezelési protokollt. Tizennégy betegnél (26,4%) a betegség progressziója miatt abbahagyták a kezelést. Négy beteget (7,5%) a protokoll szerinti toxicitás miatt, kettőt (3,8%) pedig a tulajdonos nem megfelelősége miatt szakítottak meg. Sajnálatos módon 15 (28,3%) beteg elveszett a nyomon követés során, vagy meghalt (n = 2) az adatgyűjtési időpont előtt, és a protokoll megszakításának okát nem lehetett meghatározni.

Huszonkét beteg (39,3%) a betegség progressziójának dokumentálását követően legalább egy mentő protokollt kapott. Kilenc beteg (16,1%) egynél több mentési protokollt kapott. A leggyakoribb első vonalbeli mentő protokoll a prednizon és klórambucil újbóli bevezetése volt (n = 9), ezt követte a COP-alapú (ciklofoszfamid, vinkrisztin , prednizon) protokoll (n = 6), prednizon és lomusztin (n = 5) vagy prednizon és ciklofoszfamid (n = 2). Az első próbálkozásra alkalmazott mentő kemoterápiára adott teljes válasz aránya 59% volt (45% teljes klinikai válasz, 14% részleges klinikai válasz). A mentésspecifikus túlélés mediánja az összes macska esetében 861 nap volt. A prednizon és klórambucil újbóli bevezetésében részesülő macskák progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt, mint a prednizon és lomustin mentőkezelésében részesülő macskáké (1. ábra). A prednizont és klórambucilt újra bevezető macskákat a kezdeti protokoll befejezése (66,7%), a gazdi nem megfelelősége (22,2%) vagy a betegség progressziója (11,1%) miatt hagyták abba. A prednizon és lomustin mentőkezelésben részesülő macskákat minden esetben a betegség progressziója miatt hagyták abba a kezdeti protokollból.

Négy betegnél (7,1%) diagnosztizáltak másodlagos daganatot a követési időszak alatt. Három betegnél (5,4%) citológiailag igazolták a nagysejtes limfóma diagnózisát, amelyet a máj és a lép (n = 2), a vese (n = 1) és a mellhártyagyulladás (n = 1) aspirátumából nyertek. Minden macskánál 522, 681 és 1495 nappal a nagysejtes limfóma diagnózisát megelőzően szövettanilag kissejtes limfómát diagnosztizáltak, amely a gyomor-bél traktusra korlátozódott. Két macska prednizont és klorambucilt kapott a nagysejtes limfóma diagnózisának felállításakor, egy beteg pedig csak budesonidot. Két betegnél állt rendelkezésre a legutóbbi, a nagysejtes limfóma diagnózisát megelőzően végzett restaging diagnosztika, és a hasi ultrahangvizsgálat eredményei mindkettőnél normálisnak tűnő gyomor-bél traktust, valamint vékonybélfal-megvastagodást mutattak. Az egyik betegnél 1126 nappal a hepatikus lymphoma szövettani diagnózisa után 1126 nappal vastagbél mucinosus adenocarcinomát diagnosztizáltak. A hasi ultrahangvizsgálaton vastagbéltömeget fedeztek fel, és a biopsziával végzett feltáró műtét karcinómát mutatott ki. Ez a beteg a diagnózis felállítása után 222 nappal további kemoterápiás kezelés mellett élt tovább.

A kissejtes limfómás macskák összesített medián túlélési ideje 1317 nap volt (tartomány 15-2479 nap) (2. ábra). A gasztrointesztinális traktusra korlátozódó vékonysejtes limfómával rendelkező macskák teljes túlélési idejének mediánja a bélrendszeren kívüli lokalizációhoz képest 1148 (tartomány 15-2479) és 1375 (tartomány 208-1805) nap volt (P = 0,23). A legalább egy mentő protokollban részesülő macskák teljes medián túlélési ideje nem különbözött szignifikánsan a mentőkezelésben nem részesülő macskáktól . Az újra bevezetett prednizon és klórambucil mentőkezelésben részesülő macskák teljes medián túlélési ideje szignifikánsan hosszabb volt, mint a prednizon és lomustin mentőkezelésben részesülő macskáké (3. ábra). Tizennégy macska (25,0%) volt életben a vizsgálat végén. Huszonhárom macska veszett el a vizsgálat befejezésekor. A 19 elpusztult macska közül 10 tumorral kapcsolatos okok miatt, kilenc pedig nem tumorral kapcsolatos okok miatt halt meg. Négy betegnél végeztek boncolást. Ezek közül három betegnél kissejtes limfómára utaló jeleket találtak a gyomor-bélrendszerben és a májban. Egy betegnél nem volt nyirokmirigy-gyulladásra utaló jel.