El Salvador spanyol hódítása és gyarmatosítása 1524-ben kezdődött a Pedro de Alvarado vezette guatemalai expedíció megérkezésével. Alvarado csapatai határozott ellenállásba ütköztek egy nahua törzs, a Pipil részéről, amely a Lempa folyótól nyugatra fekvő terület nagy részét elfoglalta. A spanyolok azonban a taktikai és fegyverzeti fölényüknek köszönhetően eljutottak a Pipil fővárosába, Cuscatlánba. Alvarado hamarosan visszatért Guatemalába, de egy második expedíció 1525-ben San Salvador néven spanyol várost alapított Cuscatlán közelében. A pipil harcosok azonban visszavonulásra kényszerítették a spanyol telepeseket, és a közösséget többször is újratelepítették, mielőtt 1528-ban véglegesen megalapították.
Ezután San Salvador városa az azonos nevű tartomány fővárosaként szolgált, amely a mai El Salvador területének keleti háromnegyedét foglalta magába. A nyugatra fekvő területet (amely a mai Sonsonate, Santa Ana és Ahuachapán régiókból áll), amelyet a pipilek Izalcosnak neveztek, 1558-ban Sonsonate autonóm tartományként szervezték meg, és csak 1823-ban csatolták El Salvador részévé.
Az El Salvadort alkotó területek a guatemalai főkapitányság mezőgazdasági központjává váltak. Bár a lakosok többsége a megélhetési gazdálkodásra kényszerült, a szerencsésebb spanyolok gazdagságot találtak a különféle helyi termékek exportjában, amelyek mindegyike “fellendülés és visszaesés” időszakát élte át. A 16. században a kakaó volt a legfontosabb vagyonforrás. A más gyarmatok által támasztott fokozott verseny 1590-re a kakaóból származó bevételek jelentős visszaeséséhez vezetett, és a következő évszázad egyértelműen a stagnálás időszaka volt a régió számára. Az 1700-as évek fellendülése az indigó exportjának növekedésének köszönhető.
Az indigókereskedelem a kereskedelmi mezőgazdaság egy meglehetősen kifinomult formájának kialakulásához és olyan családok által működtetett nagybirtokok létrejöttéhez vezetett, amelyek tagjai vezető szerepet játszottak a tartományi ügyekben. Az őslakosok számára azonban az indigóboom elsősorban azt jelentette, hogy további terhet róttak az amúgy is kimerült munkaerőre.