A CDK4/6 gátlók jelenlegi terápiás fejlődése az emlőrákban

Bevezetés

Az emlőrák (BC) világszerte a nők egészségügyi problémája, évente közel 2,1 millió új esetet diagnosztizálnak és becslések szerint 0,6 millióan halnak meg.1 Bár az általános 5 éves túlélés elérte a 90%-ot, az 5 éves túlélési arány csak 25% volt az áttétes vagy előrehaladott BC (mBC/ABC) esetében.2 Az összes BC eset közül a nők ~ 70%-ánál hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) BC-t diagnosztizáltak.3 A legújabb innovatív terápiás sémák kimutatták, hogy az endokrin terápia (ET) és a célzott terápia, mint például az everolimus, javította az ER+/HER2- mBC/ABC prognózisát.4 Ezenkívül az ET és a ciklinfüggő kináz (CDK) 4/6 gátlók kombinációja is jelentős klinikai előnyöket mutatott.5

Ebben az áttekintésben összefoglaltuk az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által HR+/HER2- mBC/ABC-ben szenvedő betegek kezelésére engedélyezett 3 CDK4/6-gátló, a palbociclib, a ribociclib és az abemaciclib legújabb terápiás fejlődését, beleértve a hatásmechanizmusukat, a jóváhagyott indikációkat, a publikált teljes túlélési adatokat, a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokat és a jövőbeni lehetséges klinikai felhasználást.

A CDK4/6 gátlók hatásmechanizmusa

A sejtosztódás a normál sejtekben a váratlan proliferáció esetén szigorú ellenőrzés alatt álló általános sejtfolyamat, amely általában a rák kialakulásának oka. A sejtciklus szabályozásában számos útvonal vesz részt, és a CDK család az egyik legfontosabb fehérjecsalád a sejtosztódás szabályozásában (1. ábra).6 A sejtciklus G1 fázisában a CDK4/6 kölcsönhatásba lép a ciklin D-vel, és a ciklin D-CDK4/6 komplexet alkotja, amely foszforilálja a retinoblasztomát (Rb).7,8 Az inaktivált Rb szorosan kötődik az E2F transzkripciós faktorhoz, és az Rb foszforilációja felszabadítja az E2F-et az Rb-E2F komplexből, majd az E2F célgének upregulációját indukálja és elindítja a DNS-szintézist, ami a sejtciklus S fázisba való belépését eredményezi.8-10 A ciklin D-CDK4/6-Rb jelátviteli útvonalnak számos ösztönös negatív szabályozója van, amelyek megakadályozzák a sejtek ellenőrizetlen proliferációját, mint például az INK4 fehérjecsalád (p16, p15, p18 és p19), a ciklin gátló fehérjék (CIP) és a kináz gátló fehérjék (KIP, p21 és p27).11-13

1. ábra A CDK4/6-gátlók mechanizmusa és a CDK4/6-gátlókkal való lehetséges kombinált terápia. Az upstream jelátviteli útvonalak, például a MAPK, a PI3K és az ER aktiválása elősegíti a ciklin D-CDK4/6 komplex kialakulását, amely foszforilálja az Rb fehérjét. Az Rb foszforilációjával az E2F disszociálódik az Rb-E2F komplexből.84 Mint transzkripciós faktor, a felszabadult E2F elindítja a DNS-szintézist, ami a G1 fázisból az S fázisba haladó sejtciklushoz vezet. A CDK4/6 gátlók (palbociclib, ribociclib és abemaciclib) megakadályozzák a CDK4/6 aktiválódását, így a sejtciklus G1 fázisban történő megállását okozzák. A kombinált terápiás stratégiák elsősorban a ciklin D-CDK4/6 jelátvitel upstream szakaszának blokkolására összpontosítanak, beleértve az ER blokkolását AI-kkal, fulvestrannal és tamoxifennel, a MAPK blokkolását BRAF89 gátlókkal (vemurafenib és dabrafenib) és MEK-gátlókkal (kobimetinib és trametinib)90 , valamint a PI3K útvonal blokkolását alpelisib91 és everolimus által.92A rövidítések: CDK, ciklinfüggő kináz; MAPK, mitogén-aktivált protein kináz; PI3K, foszforinozitid-3-kináz; ER, ösztrogénreceptor; AI, aromatáz inhibitor.

A mellrákban és más malignus betegségekben megfigyelték a ciklin D1-CDK4/6-Rb jelátviteli kaszkád diszregulációját, amely elősegíti a sejtek ellenőrizetlen proliferációját.14,15,15. Az emlőrákok közel 15%-ában kimutatták a ciklin D2 gén, a CCND1 amplifikációját, és a ciklin D1 mRNS és fehérje expresszióját a primer ER+ emlőrákok és jól differenciált tumorok akár 50%-ában upreguláltnak határozták meg.16,17 Az emlőrákos sejtvonalakban a ciklin D indukciója elindítja a sejtciklus folyamatát és növeli a sejtek G1 fázisból S fázisba történő feldolgozásának számát,18 és in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a ciklin D túlterjedése elősegítette az emlősejtek abnormális proliferációját és elősegítette az emlőrák kialakulását transzgenikus egerekben19. A ciklin D1 overexpressziója számos rákos megbetegedésben rossz prognózissal jár együtt, és gyakran fokozott metasztázis kialakulásával társul.16,20,21 Hasonlóképpen, a CDK4 overexpressziója pozitívan korrelál a tumorsejtek magas proliferációs képességével sporadikus emlőrákokban.22 A CDK6 emelkedett aktivitását öt laphámsejtes karcinóma vonalban mutatták ki23 és a ciklin D3-CDK6 gátlása tumorsejt apoptózishoz vezetett.24 Mindezek a bizonyítékok arra utalnak, hogy a CDK4/6 és a ciklin D potenciális terápiás célpontok lehetnek a rákban.

A CDK4/6-gátlók jelenlegi javallatai és adagolása

A palbociclib és a ribociclib felírási tájékoztatója hasonló: aromatázgátlóval (AI) kombinációban HR+/HER2-lokális ABC/mBC-ben szenvedő betegek kezelésére kezdeti terápiaként posztmenopauzában lévő nőknél vagy fulvestrannal kombinációban olyan nőknél, akiket korábban ET-vel kezeltek.25,26 A menopauzát még el nem ért nőknél luteinizáló hormon-felszabadító hormon agonisták is adhatók az EMA jóváhagyása szerint.27,28 Emellett a palbociclib indikációját az FDA 2019. április 4-én az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokból és biztosítási igényekből származó valós adatok alapján HR+/HER2-mBC-ben szenvedő férfi betegekre is kiterjesztette.29

Az FDA-tól kapott abemaciclib indikációja eltér a palbociclibétől és a ribociclibétől: fulvestrannal kombinálva HR+/HER2- mBC/ABC-ben szenvedő, korábban ET-vel kezelt nők kezelésére; Monoterápiaként olyan HR+/HER2- mBC/ABC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiket korábban ET-vel és előzetes kemoterápiával kezeltek metasztatikus környezetben.30 Az abemaciclib az egyetlen CDK4/6 gátló, amely monoterápiás gyógyszerként alkalmazható.

A palbociclib adását 125 mg/nap adaggal kezdjük 3/1 ütemezésben (21 nap be, 7 nap ki); Ha a betegek nem voltak rezisztensek, az adagot 100 mg/napra, majd tovább kell csökkenteni a 75 mg-os végső adagra.25 A ribociclibot szintén 3/1-es ütemezésben (21 nap be, 7 nap ki) 600 mg/nap dózissal adják; Ha a betegek nem voltak rezisztensek, a dóziscsökkentés megengedett az első adagcsökkentéssel 400 mg/napra, majd a végső csökkentéssel 200 mg/napra.26 Az abemaciclibot monoterápiaként elsősorban napi kétszer 200 mg folyamatos adagban írják fel. Ha endokrin kezeléssel kombinálják, a kezdő adag naponta kétszer 150 mg folyamatosan. Az első dóziscsökkentés napi kétszer 100 mg, a végső dózis pedig napi kétszer 50 mg.30 A palbociclibot szájon át, étkezés közben kell bevenni, mert éhgyomorra csökken a gyógyszer expozíciója, ami csökkentheti a hatékonyságot.31 Ezzel szemben a ribociclib vagy az abemaciclib felszívódását és expozícióját nem befolyásolja az étkezés.26,30

A HR+/HER2- ABC/mBC kezelése CDK4/6-gátlókkal plusz ET-vel

CDK4/6-gátlók és AI-k kezelés-naiv HR+/HER2- ABC/mBC-ben

Három III. fázisú randomizált klinikai vizsgálat (RCT) bizonyította a CDK4/6-gátlók és AI-k kombinált alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát a posztmenopauzális HR+/HER2- ABC/mBC első vonalbeli kezelésében (1. táblázat).32 Az eredmények a 3 CDK4/6-gátló között konzisztensek.

A ribociclib és az abemaciclib plusz AI hatékonyságát a MONALEESA-2 és a MONARCH 3 is megerősítette. A MONALEESA-2 egy III. fázisú RCT, amelybe 668 HR+/HER2-ABC-ben szenvedő, posztmenopauzában lévő nőt vontak be első vonalbeli kezelésként38,39 , 26,4 hónapos medián követési idővel. A végső PFS 25,3 hónap volt a ribociclib és letrozol kombinációjával és 16,0 hónap a letrozol önmagában (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). Az ORR (ribociclib plusz letrozol vs. csak letrozol) 40,7% vs. 27,5% (p = 9,18 × 10-5) és a CBR 79,6% vs. 72,8% volt. A MONARCH 3 célja az abemaciclib plusz egy nem szteroid AI klinikai hatékonyságának és biztonságosságának validálása 493 posztmenopauzában lévő, korábban kezeletlen HR+/HER2-ABC-ben szenvedő nő esetében40,41. Mind az ORR (48,2% vs. 34,5%. p = 0,02), mind a PFS (28,2 vs. 14,8 hónap; HR 0,54; p = 0,000002) szignifikánsan javult a kombinációs ágban a placebokontrollhoz képest.

Összefoglalva, a posztmenopauzában lévő BC-betegek kezdeti kezeléseként a 3 CDK4/6-gátló között hasonló volt a hatékonyság, és a PFS meghosszabbodása több mint egy év volt a palbociclib/abemaciclib + AI-k esetében, míg a ribociclib + letrozol esetében csak 9 hónappal hosszabbodott meg a PFS. Az OS-adatok alapján nagymértékben várható volt a jelentős előny elérése a kombinált kezelési csoportban.

CDK4/6-gátlók plusz fulvestrant korábban ET-vel kezelt mBC/ABC

A PALOMA-3 egy III. fázisú RCT vizsgálat volt, amely a palbociclib plusz fulvestrantot vizsgálta olyan pre- vagy posztmenopauzális betegeknél, akiknél a betegség a korábbi endokrin kezelés során progresszióra került. A palbociclib és fulvestrant kombinációja szignifikánsan 9,5 hónapra hosszabbította meg a PFS-t, szemben az egyedül alkalmazott fulvestrant 4,6 hónapjával (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). Az ORR 9%-ról 19%-ra nőtt a kezelési szándékkal kezelt (ITT) betegeknél.42 Az OS nem mutatott statisztikai különbséget, bár a kombinációs csoportban 6,9 hónapos abszolút javulást értek el a fulvestrant csoporthoz képest (34,9 vs. 28,0 hónap, HR, 0,81; p = 0,09).43 További alcsoport-elemzés kimutatta, hogy a korábbi ET-re érzékeny betegeknél az OS 29,7-ről 39,7-re hosszabbodott (HR, 0,72; 95% CI, 0,55-0,94; abszolút javulás, 10,0 hónap).43

A MONALEESA-3 egy III. fázisú RCT vizsgálat, amely a ribociclib + fulvestrant klinikai hatékonyságát vizsgálja első- vagy másodvonalbeli kezelésként posztmenopauzális HR+/HER2- mBC-s betegeknél. A PALOMA-3-tól eltérően a MONALEESA-3-ban ET-kezelésre naiv (a populáció kb. 50%-a) vagy az adjuváns ET befejezése után >12 hónappal visszaesett betegek vettek részt. A PFS a ribocilib hozzáadásával 12,8 hónapról 20,5 hónapra javult (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). Az ORR is javult 21,5%-ról 32,4%-ra (p < 0,001).44 Az OS adatot nem érték el a ribociclib plusz fulvestrant karban, míg a csak fulvestrant karban az OS 40 hónap volt (HR: 0,724, p = 0.00455), és a halálozás relatív kockázata 28%-kal csökkent.45

A MONARCH 2 célja az abemaciclib plusz fulvestrant vizsgálata volt HR+/HER2-mBC betegeknél, akiknél a korábbi endokrin kezelés hatására progresszió lépett fel. Az eredmények azt mutatták, hogy a PFS szignifikánsan meghosszabbodott, 16,4 hónapra az abemaciclib + fulvestrant karban, szemben a fulvestrant kar 9,3 hónapjával (HR: 0,553, p < 0,001). Az ORR ismét 16,1%-ról 35,2%-ra nőtt (p < 0,001) az ITT-populációban. További alcsoport-elemzések azt mutatták, hogy az előny minden alcsoportban konzisztens volt.46 A jelentős OS-adat 46,7 hónapot ért el az abemaciclib és fulvestrant kombinációs karban és 37,3 hónapot a fulvestrant karban (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Az OS abszolút meghosszabbodása 9,4 hónap, és az OS javulása konzisztens volt az összes rétegzési tényező tekintetében. Ezenkívül a betegség második progressziójáig (23,1 vs 20,6 hónap), a kemoterápiáig (50,2 vs 22,1hónap) és a kemoterápiamentes túlélésig (25,5 vs 18,2 hónap) eltelt medián idő is jelentősen meghosszabbodott az abemaciclib + fulvestrant karban.47

Ez a 3 RCT együttesen azt bizonyította, hogy a CDK4/6-gátlók plusz fulvestrant meghosszabbította a PFS-t HR+/HER2- ABC/mBC betegeknél, akiknél endokrin terápia hatására progresszió lépett fel (1. táblázat). A MONALEESA-3-ban és a MONARCH 2-ben az OS jelentős meghosszabbodását figyelték meg, a PALOMA-3-ban azonban nem. A MONALEESA-3-ban és a MONARCH 2-ben a ribociclib és az abemaciclib csak az ABC/mBC első- és másodvonalbeli kezelésében került alkalmazásra.44,46 A PALOMA-3-ban a palbociclib az ABC/mBC bármelyik kezelési vonalban, beleértve az első vonalbeli (25%), a másodvonalbeli (39%) és a későbbi vonalbeli kezelést is.42 Emellett a MONALEESA-7 fázisú III. vizsgálat, amely a ribociclib + ET + goserelin alkalmazását vizsgálta menopauza előtti nőknél, bizonyította, hogy a ribociclib + ET + goserelin jelentősen meghosszabbította mind a PFS-t, mind az OS-t HR+/HER2-ABC-ben szenvedő betegeknél.48,49 A MONALEESA-7-ben a befogadó betegek legfeljebb egy korábbi kemoterápiás vonalat kaphattak, és nem kaphattak korábbi ET-t ABC kezelésére. A bevonási kritériumok és az OS-adatok összehasonlításával az eredmények azt jelezték, hogy a CDK4/6-gátlóval történő korábbi beavatkozás pozitívan társulhat az elért nagyobb előnyökkel, különösen az OS-előnyök tekintetében.

Táblázat 1. CDK4/6-gátlók és ET kombinációja HR+/HER2- ABC/mBC-ben szenvedő betegeknél

CDK4/6-gátlók neoadjuváns terápiájában a HR+/HER2-.BC

A neoadjuváns terápia fő célja, hogy történelmileg zsugorítsa a nem operálható elváltozásokat, hogy műthetővé tegye őket, és megkönnyítse az emlőkonzerválást a helyi kiújulás jelentős növekedése nélkül. A CDK4/6-gátlók és az ET klinikai hatékonyságát HR+/HER2-BC betegek neoadjuváns terápiájában is vizsgálták (2. táblázat).

Táblázat A CDK4/6-gátló (neo)adjuváns terápiája HR+/HER2- BNC-ben.BC

A II. fázisú NeoPalAna vizsgálat50 egy egykaros vizsgálat, amely az anasztrozol plusz palbociclib antiproliferatív hatását vizsgálja klinikai stádiumú II/III ER+ BC-ben. Az elsődleges végpont a teljes sejtciklus-megállás aránya (CCCA, a Ki-67 < 2,7%-ban definiálva 15 napos kombinációs terápia után). A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a CCCA aránya szignifikánsan magasabb volt, mint az 1. napon (87% vs. 26%; p < 0,001), ami arra utal, hogy a palbociclib hatékony antiproliferatív gyógyszer a korai stádiumú BC-ben. A patológiai teljes választ (pCR) azonban ebben a vizsgálatban nem értékelték. Egy másik II. fázisú randomizált vizsgálat, a PALLET51 kimutatta, hogy a palbociclib hozzáadása a letrozolhoz szignifikánsan elnyomta a rosszindulatú HR+ BC sejtek proliferációját (Ki-67), de nem növelte a klinikai válasz és a pCR arányát.

A CORALLEEN egy nyílt, multicentrikus, randomizált, 2. fázisú vizsgálat, amely azt vizsgálja, hogy a ribociclib plusz letrozol neoadjuváns kezelést követően a műtétkor PAM50 alacsony kiújulási kockázatú (ROR) betegségben szenvedő betegek aránya a ribociclib plusz letrozol kemoterápiával szemben52 . Ebbe a vizsgálatba 106, a BC luminális B altípusában, I-IIIA stádiumban lévő nőt vontak be. Az alacsony ROR 46,9% (95% CI 32,5-61,7) volt a ribociclib plusz letrozol csoportban és 46,1% (95% CI 32,9-61,5) a kemoterápiás csoportban, a pCR arány (2,0% vs 5,8%) és az ORR (57,2% vs 78,8%) nem mutatott szignifikáns különbséget. A neoMONARCH53 egy II. fázisú vizsgálat az abemaciclib plusz anastrozol klinikai hatékonyságának értékelésére neoadjuváns beállításban. A vizsgálatba 223 posztmenopauzában lévő, HR+/HER2- primer emlődaganattal (≥1 cm) rendelkező nőt vontak be, és az elsődleges végpont a Ki67 változás a kiindulási értéktől a kezelést követő 2 hétig (CCCA). A kombinációs ágban több beteg érte el a CCCA-t, mint az anasztrozol önmagában (68% vs. 14%, p < 0,001), és a pCR 4% volt az ITT betegeknél. Összességében mindhárom CDK4/6-gátló előnye megnyilvánult a CCCA-ban, de ezek a klinikai vizsgálatok nem figyeltek meg semmilyen előnyt a pCR tekintetében az ET önmagában vagy a kemoterápiához képest. A CDK4/6-gátlók biológiai és klinikai aktivitásának neoadjuváns kezelésben történő megerősítéséhez még III. fázisú, fej-fej melletti klinikai vizsgálatokra van szükség. Adjuváns kezelésben számos III. fázisú vizsgálat van folyamatban (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) és monarchE (NCT03155997) stb. (2. táblázat). Az ígéretes eredmények várhatóan több korai BC-ben szenvedő beteg javára válnak.

CDK4/6-gátlók a HER2-pozitív BC-ben

A HER2-pozitív (HER2+) tumorok az összes BC 15-20%-át teszik ki. A HER2+ BC biológiai agresszivitással és rossz kimenetellel jár.54 A HER2+ BC-ben a sejtciklus is váltakozik.55 Vizsgálatok kimutatták, hogy mind a ciklin D1, mind a CDK4 nélkülözhetetlen a HER2+ egér emlődaganatok fejlődéséhez.56-58 A palbociclib és a trastuzumab kombinációja szinergista hatást mutat 3 HER2-amplikált BC sejtvonalon.59 Ezen preklinikai adatok alapján klinikai vizsgálatokat végeznek a CDK4/6 gátlók klinikai aktivitásának feltárására HER2+ BC-ben.

A NA-PHER2 multikohortos, nyílt, egykarú, fázis II-es vizsgálat célja a palbociclib, fulvestrant és trastuzumab kombinációjának vizsgálata volt HR+/HER2+ BC-ben szenvedő betegeknél neoadjuváns kezelésben.60 A Ki67 expresszió 31,9%-ról 4,3%-ra csökkent a 2. héten (n = 25, p < 0,001) és 12,1%-ra a hármas kombinációs csoportban a műtét időpontjában (n = 22, p = 0,013). A klinikai objektív válasz 30 betegből 29-nél (97%, 95% CI 83-100) közvetlenül a műtét előtt, és 8 (27%; 95% CI 12-46) betegnél volt patológiai teljes válasz a palbociclib + fulvestrant + trastuzumab karban.

A PATRICIA II vizsgálat (NCT02448420) egy prospektív, multicentrikus, nyílt fázisú II. fázisú vizsgálat. A vizsgálat célja a palbociclib és a trastuzumab plusz vagy mínusz letrozol szerepének vizsgálata HER2+ mBC-ben. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6 hónapos PFS, másodlagos végpontja pedig a biztonsági profil, beleértve a kardiológiai biztonságosságot, a teljes tumoros ORR-t és az OS-t is. A PATINA (NCT02947685) egy nyílt, randomizált III. fázisú vizsgálat, amelynek célja a PFS meghosszabbodásának felmérése a palbociclib HER2-irányított terápia és ET mellé történő adásával a HER2-irányított terápiához és ET-hez képest HR+/HER2+ ABC/mBC-ben. A bevont betegek azok, akik befejezték a standard első vonalbeli kezelést kettős HER2-irányított terápiával és taxánnal. A vizsgálat eredményei 2021-ben várhatóak.

A monarcHER egy multicentrikus, randomizált, háromkarú, nyílt, nyílt, II. fázisú vizsgálat, amely az abemaciclib plusz trastuzumab ± fulvestrant klinikai hatékonyságát vizsgálja a standard kemoterápiával plusz trastuzumabbal összehasonlítva HR+/HER2+ ABC/mBC-ben szenvedő nőknél (NCT02675231). Az elsődleges végpont a PFS, a másodlagos végpontok pedig az OS, ORR, CBR, életminőség, fájdalomcsillapítás és farmakokinetika. Az első eredmények 2021-ben várhatóak.

Egy folyamatban lévő II. fázisú vizsgálat célja a palbociclib és a trastuzumab hatásának értékelése HER2+ agyi áttétes betegeknél (NCT02774681). Az egykarú vizsgálat elsődleges végpontja a központi idegrendszer (CNS) radiográfiai válaszarányának mérése. A másodlagos végpontok a PFS, OS, ORR, a CNS progresszióig eltelt idő és a toxicitás.

Egy másik folyamatban lévő I/II. fázisú vizsgálat a ribociclib és a trastuzumab vagy T-DM1 kombinációját vizsgálja HER2+ ABC/mBC esetén (NCT02657343). Ez a vizsgálat három kohortot foglal magában: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant HR+/HER2+ BC esetén, ribociclib plusz T-DM1 és ribociclib plus trastuzumab. Az elsődleges végpontok a maximálisan tolerálható dózis vagy az ajánlott II. fázisú dózis. A másodlagos kimenetelek a ribociclib plazmakoncentrációja, ORR, PFS, OS, a biomarkerek gyakorisága és a nemkívánatos események gyakorisága.

A CDK4/6-gátlók szerepe HER2+ BC-ben szenvedő betegeknél még feltárás alatt áll. Eddig a legtöbb folyamatban lévő vizsgálat II. fázisú, és az NA-PHER2 az egyetlen, amelynek eredményeiről beszámoltak. Ezért a jövőben több fázis III RCT indokolt, hogy kiderüljön a CDK4/6-gátlók hatékonysága HER2+ BC-ben szenvedő betegeknél.

Biomarkerek és a CDK4/6-gátlók rezisztenciája

Amint fentebb említettük, a CDK4/6-gátlók felfedezése javította a HR+ BC prognózisát, és a HER2+ BC és más szolid tumorok esetében is előnyös lehet. Azonban nem minden beteg reagál a CDK4/6-inhibitorokra, és még a CDK4/6-inhibitorokra érzékeny betegeknél is kialakulhat szerzett rezisztencia.61 A CDK4/6-inhibitorokkal szembeni rezisztencia mechanizmusa még mindig nem tisztázott, és nem azonosítottak előrejelző biomarkereket. Ez az áttekintés összefoglalta a lehetséges mechanizmusokat és biomarkereket mind a preklinikai, mind a klinikai adatok alapján.

A Rb elvesztése

A CDK4/6 célpontjaként a Rb-t tekintik a CDK4/6 célterápiával szembeni érzékenység egyik legfontosabb biomarkerének.62 Preklinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a palbociclib rezisztens sejtvonalakban kimutatható volt az Rb funkcióvesztése.63 A palbociclib vagy ribociclib kezelésben részesült mBC-s betegeknél a betegség előrehaladtával szomatikus Rb1 mutációkat mutattak ki,64 ami arra utal, hogy az Rb mutáció összefüggésbe hozható a CDK4/6 gátlókkal szembeni szerzett rezisztenciával. Ebben a közleményben azonban csak három betegről számoltak be. Ennek a következtetésnek a megerősítéséhez egy nagyobb vizsgálatra van szükség.

Ciklin E1 overexpressziója

A ciklin D-CDK4/6 komplex mellett a ciklin E-CDK2 komplex is felszabadíthatja az E2E-t az Rb foszforilálásán keresztül.65 A ciklin E1 expressziója a CDK4/6 inhibitor rezisztens sejtvonalakban felszabályozódott66 és a ciklin E1 overexpressziója mérsékelte a CDK4/6 gátló hatását a sejtciklus előrehaladására.67 A PALOMA-3 biomarker-elemzése azt mutatta, hogy a CCNE1 mRNS magas expressziója rövidebb PFS-t mutatott a palbociclib plusz fulvestrant kezelésben részesülő betegeknél68 , míg a PALOMA-2 vizsgálatban ezt nem találták,69 ami azt jelzi, hogy a ciklinE1 mRNS-szintje hatékony biomarker a korábban kezelt HR+/HER2-mBC-ben.

p16 Amplifikáció

p16INK4A egy belső tumorszuppresszor, amely képes a CDK4/6-hoz kötődni, hogy megzavarja a ciklin D-CDK4/6 komplex kialakulását.70-72 A p16 overexpressziója onkogén stressz során figyelhető meg. Ha a p16 overexpresszió az Rb elvesztésével egyidejűleg jelentkezik, a CDK4/6 inhibitorral szembeni rezisztencia az Rb diszfunkciójának eredményeként alakult ki.73 Rb jelenlétében a p16 overexpressziója a CDK4/6 inhibitorral szembeni rezisztenciát mutatott a csökkent CDK4 miatt.61,74 A PALOMA-1 eredményei azonban nem mutattak szignifikáns különbséget a PFS-ben a p16/CCND1 amplifikáció elvesztésével rendelkező kohorszban a nem szelektált kohorszhoz képest.75 Hasonló eredményeket kapott a PALOMA-2 és PALOMA-3 biomarker-elemzése is.68,69 Ezért ellentmondásos a p16 amplifikáció biomarkerként való használata.

TK1

A timidin kináz-1 (TK1) a sejtciklus kulcsfontosságú szabályozója, és az S/G2 fázisban nagymértékben expresszálódik, hogy katalizálja a DNS prekurzor szintézist.76 A szérum TK1 szintje és aktivitása emelkedett szolid tumorokban, többek között tüdő-, vastagbél- és emlőrákban.77 A primer BC betegeknél a magas TK1 szint és aktivitás nagy tumormérettel és rossz prognózissal jár együtt.78,79 HR+/HER2-mBC-s betegeknél az alacsonyabb kiindulási TK1 aktivitás hosszabb PFS-sel korrelált, és a TK1 aktivitás csökkenése egy hónapos kezelés után szintén szignifikánsan jobb PFS-hez kapcsolódott,80 ami azt jelzi, hogy a TK1 jelentős biomarker és potenciális terápiás célpont HR+/HER2-mBC-ben. Az ECLIPS egy prospektív, farmakogenetikai vizsgálat a palbociclib plusz ET (letrozol vagy fulvestrant) kezelésre érzékeny/ellenálló prediktív biomarkerek azonosítására.81 Az eredmények azt mutatták, hogy a TK1 kópiák száma/mL a kezelés előtt szignifikánsan emelkedett a 3 hónapos kezelés utáni értékhez képest (1200 vs 3350 kópia/mL, p = 0.01) a betegség progresszióját mutató betegeknél, ami arra utal, hogy a TK1 mRNS kópiák/mL korrelálnak a CDK4/6 inhibitorokkal szembeni szerzett rezisztenciával.

FAT1 elvesztése

A FAT1 egy tumorszuppresszor, amely a cadherin szupercsaládhoz tartozik és kölcsönhatásba lép a β-katenin és Hippo jelátviteli útvonalakkal.75 A FAT1 elvesztéséről beszámoltak, hogy elősegíti a rák progresszióját.82 1501 HR+/HER2-BC beteg génszekvenálása során a FAT1 mutációja ~ 2%-ot tett ki a primer és ~ 6%-ot a metasztatikus tumorokban.83 Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a FAT1 elvesztése a CDK6 expresszió felszabályozását indukálja a Hippo útvonalon keresztül, ami a CDK4/6 inhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményez.66 A korábban CDK4/6-inhibitorokkal kezelt 348 ER+/HER2-BC beteg génelemzési eredményei azt mutatták, hogy a FAT1 elvesztése a CDK4/6-inhibitoros terápia rossz prognózisához és rövidebb PFS-hez (2,4 hónap) kapcsolódott a FAT1 vad típusú karhoz képest (PFS: 10,1 hónap; p = 2,2 × 10-11.66 Ezért a FAT1 elvesztése a CDK4/6-inhibitor rezisztencia hatékony előrejelzője lehet.

A fent említett potenciális biomarkerek mellett az ECLIPS eredményei azt mutatták, hogy a CDK9 kópiák száma/ml szignifikánsan megnövekedett a kezelés előtt, szemben a 3 hónapos kezelés utáni értékkel (3800 vs 7500 kópia/ml, p = 0,03) a betegség progresszióját mutató HR+/HER2-mBC betegeknél.81 Érdekes módon a PALOMA-2 biomarker-elemzése azt mutatta, hogy a PD-1 magas szintje kisebb előnyt mutatott a palbociclib és letrozol kombinációjából, mint az alacsony PD-1-expresszió.69 A PALOMA-vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CCND1, CDK4 és CDK6 nem mutatott prediktív hatást a CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztenciára.1,34,68 Ezért a jövőbeli vizsgálatoknak a CDK4/6 inhibitorokkal szembeni érzékenység/rezisztencia hatékony biomarkereinek azonosítására kell összpontosítaniuk.

Következtetés és jövőbeli kilátások

A CDK4/6 inhibitor bevezetésével hosszabb PFS és jobb CBR és ORR érhető el a HR+/HER2- ABC/mBC-ben szenvedő betegeknél, és a korábban ET-vel kezelt betegeknél az OS előnye is megfigyelhető volt. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatok a CDK4/6-gátlóval történő kezelésre összpontosítanak a HR+/HER2- és HER2+ BC korai stádiumában. Mivel a CDK4/6 sejtciklus-szabályozását nemcsak emlőrákban, hanem más daganatokban is megfigyelték,84 számos I/II. fázisú vizsgálatban számoltak be a CDK4/6-gátlók előzetes klinikai hatékonyságáról nem-BC-ben, például fej-nyaki laphámsejtes karcinómában,85 köpenysejtes limfómában,86 glioblastomában,87 csírasejtes tumorban.88 Ezért a CDK4/6-gátló reményeink szerint az emlőrák mellett más daganatokban szenvedő betegek kezelésére is kiterjeszthető, és a jövőben egyre több rákos beteg részesülhet a CDK4/6-gátló terápia előnyeiből.