James Madison valittiin Yhdysvaltain neljänneksi presidentiksi (1809-17). Hänet tunnetaan ”perustuslain isänä”, ja hän oli viimeinen perustajaisistä, joka toimi presidenttinä. 
Madison syntyi Port Conwayssä, Virginiassa, varakkaaseen perheeseen ja kasvoi heidän Montpelier-nimisellä kartanollaan. Hän valmistui New Jerseyn yliopistosta (nykyisestä Princetonin yliopistosta) vuonna 1771. Vuonna 1776 Madison valittiin Virginian valmistelukunnan jäseneksi. Hänen tehtävänään oli avustaa Virginian osavaltion perustuslain kirjoittamisessa.
Vuosina 1777-1780 hän oli kuvernöörineuvoston jäsen, jossa hänen elinikäinen ystävyytensä Thomas Jeffersonin kanssa alkoi. Sen jälkeen hänet valittiin Mannerheimin kongressiin, jossa hän toimi sen nuorimpana jäsenenä vuosina 1780-1783. Hän nousi nopeasti johtavaan asemaan ja auttoi ”liittosopimuksen” kirjoittamisessa. Hän ystävystyi Alexander Hamiltonin kanssa huolimatta siitä, että Hamilton oli hänen toisen hyvän ystävänsä Thomas Jeffersonin poliittinen vastustaja. Hamilton ja Madison olivat molemmat yhtä mieltä siitä, että tarvittiin vahva keskushallinto.
Vuonna 1786 Madison nimitettiin valtuutetuksi Annapolisin konventtiin, joka kutsuttiin koolle keskustelemaan valtioiden välisestä kaupasta. Vain harvat osallistuivat, mutta Madison kiinnitti George Washingtonin suopean huomion. Madisonista tuli delegaatti Philadelphiassa pidettyyn perustuslakikonventtiin, jossa hän oli jälleen yksi nuorimmista paikalla olleista delegaateista. Kokousten aikana hän piti päiväkirjaa suunnitelmaluonnoksia koskevista keskusteluista. Kun kaikki oli sanottu ja tehty, Madisonin ”Virginian suunnitelmasta” tuli Yhdysvaltain perustuslain perusta. Suunnitelman tarkoituksena oli muodostaa hallitus, jossa kansa valitsisi edustajat kongressiin, joka ehdottaisi, keskustelisi ja hyväksyisi lakeja maata varten. Hänen lopullinen luonnoksensa hyväksyttiin syyskuussa 1787.
Yhteistyössä Hamiltonin ja John Jayn kanssa Madison kirjoitti sarjan esseitä, jotka tunnetaan nimellä Federalist Papers ja joissa esiteltiin hallitus tavallisen kansan ymmärtämin termein. Yksinkertaisesti sanottuna se oli omistettu uskonnollisen ja henkisen vapauden periaatteille, jotka lopulta sisällytettiin Bill of Rights -lakiin. Asiakirjaan sisältyi myös selitys valvontajärjestelmästä, joka jakoi vallan keskushallinnon ja yksittäisten osavaltioiden välillä. George Washingtonin kehotuksesta Madison osallistui Virginian osavaltion lainsäätäjien toimintaan ja lobbasi ahkerasti ja menestyksekkäästi perustuslain hyväksymisen puolesta Patrick Henryn vastustuksesta huolimatta.
James Madisonin suurin panos oli hänen alkuperäinen luonnoksensa siitä, mistä lopulta tuli Yhdysvaltain perustuslaki. Tämä on hänen pysyvä jälkensä historiaan. Kun perustuslaki oli valmis, Madison jatkoi maansa palvelemista muilla tavoin. Hän toimi ulkoministerinä Thomas Jeffersonin alaisuudessa ja saattoi päätökseen Louisianan oston, jonka James Monroe oli neuvotellut ja jonka ansiosta Yhdysvallat saattoi laajentua länteen yhdellä isolla kynäniskulla. Madison oli myös vastuussa toimeenpanoveto-oikeudesta ja liittovaltion hallituksen mahdollisuudesta ohittaa osavaltioiden lakeja.
Madison ei kuitenkaan ollut nuhteeton. Presidenttinä hänen ulkopolitiikkaansa arvosteltiin. Hän pyysi kongressia julistamaan sodan Isoa-Britanniaa vastaan, mikä käynnisti vuoden 1812 sodan. Se oli epäsuosittu ja epäonnistunut konflikti, jota käytiin merenkulkuoikeuksista ja joka päättyi pattitilanteeseen. Sodan aikana britit valtasivat Washington DC:n, ja presidentti ja kongressi joutuivat pakenemaan. Britit polttivat sekä kaupungin että Valkoisen talon.
Vuonna 1817 Madison vetäytyi Montpelierin plantaasilleen vaimonsa Dollyn kanssa, joka muistetaan erityisesti viehättävyydestään emäntänä Madisonin presidenttikaudella. Hän vältti puoluepolitiikkaa, mutta liittyi myöhemmin Virginiassa vuonna 1829 pidetyn perustuslakikokouksen jäseneksi. Hän tuki presidentti Andrew Jacksonia vuonna 1832 ja auttoi Jeffersonia perustamaan Virginian yliopiston, jonka presidentiksi hän tuli vuonna 1826. Ennen kuolemaansa Madison kirjoitti ”Advice to My Country” (Neuvoja maalleni), joka oli loputon sarja kirjeitä ja artikkeleita. Tämä sai kongressin suuren puhujan Henry Clayn sanomaan, että Madison oli Washingtonin jälkeen suurin valtiomiehemme. Vuosien erilaisten sairauksien jälkeen Madison kuoli Montpelierin kartanossa 28. kesäkuuta 1836.